综述：哇巴因诱导大鼠高血压的机制、变异性和转化意义

这篇综述深入探讨了哇巴因（ouabain）通过抑制Na+/K+-ATPase（NKA）触发高血压的多通路机制，涵盖血管（α2亚型抑制、Ca2+信号增强）、肾脏（近端小管Na+重吸收失调）和中枢神经系统（MnPO、RVLM等脑区交感神经激活）的协同作用，并强调其在盐敏感性高血压和顽固性高血压中的临床转化潜力。

　　

摘要

哇巴因诱导的高血压是涉及血管、肾脏和中枢神经系统（CNS）多通路交互的复杂现象。作为Na⁺/K⁺-ATPase（NKA）抑制剂，哇巴因通过抑制α2亚型，导致血管平滑肌细胞内Ca²⁺浓度升高，增强血管收缩并促进阻力动脉结构重塑。这些效应与氧化应激、炎症反应及NCX1、TRPC通道等Ca²⁺动员蛋白的表达改变密切相关。

1 引言

哇巴因等强心苷类化合物（CTS）的历史可追溯至古代医学，其通过抑制NKA的经典机制及触发Src激酶信号转导的双重作用模式（图1）调控心血管功能。内源性哇巴因（EO）的发现进一步揭示了其在钠平衡和血压调控中的激素样作用。

1.1 强心苷与哇巴因

哇巴因作为亲水性卡烯内酯，通过NKAα亚基结合位点抑制离子转运，同时激活NKA-Src复合物下游的EGFR、ERK1/2等信号通路。其内源性合成主要源于肾上腺，受血管紧张素II（Ang II）和促肾上腺皮质激素（ACTH）调控。

1.2 内源性哇巴因与高血压

高盐饮食通过激活脑内MR-ENaC-EO通路，促使下丘脑释放哇巴因，进而增强中枢Ang II/AT1R信号，导致交感神经过度兴奋和血压升高。临床研究发现EO水平在盐敏感性高血压、低肾素性高血压患者中显著升高。

1.3 哇巴因诱导的高血压模型

大鼠模型中，哇巴因通过皮下渗透泵（10-200 μg/kg/day）或腹腔注射（15-30 μg/kg/day）给药，通常在2周后出现15-30%的血压升高（表1）。其效应呈现剂量和时间依赖性，且存在显著品系差异——Sprague-Dawley大鼠较Wistar大鼠更敏感，而SHRs反应尤为强烈。

1.3.1 机制解析

血管机制：哇巴因通过α2-NKA抑制增加[Ca²⁺]_i，激活TRPC通道和NCX1反向模式，导致血管收缩增强（图2）。长期给药还引发胶原沉积和血管内径缩小，伴随COX-2介导的炎症反应。

肾脏机制：近端小管Na⁺重吸收增加，D1多巴胺受体表达下调，且肾交感神经去支配可阻断高血压发展。

中枢机制：第三脑室注射哇巴纳（0.1-1 μg）通过激活MnPO和RVLM脑区，增强交感输出并抑制压力反射，该效应可被AT1R拮抗剂阻断（表2）。

1.3.2 变异性的根源

约20-30%大鼠对哇巴因无反应（表3），可能与遗传背景（如Baltimore敏感/抗性品系）、代偿性CGRP释放或实验方法差异有关。高盐饮食和DOCA可协同增强哇巴因效应，而过度应激或极高剂量（>1 mg/kg）反而抑制血压升高。

2 结论与转化展望

哇巴因模型为理解人类盐敏感性高血压提供了独特视角。靶向NKA亚型的选择性调节剂（如rostafuroxin）、EO中和抗体及中枢RAS抑制剂可能成为个性化治疗的新策略。未来需建立标准化EO检测方法，并探索遗传标志物在临床分型中的应用（表6）。

（注：全文严格依据原文实验数据归纳，未添加非文献支持内容）