肾上腺皮质FKBP51缺失对小鼠下丘脑-垂体-肾上腺轴应激调控无显著影响

这篇研究通过构建肾上腺皮质特异性Fkbp5敲除小鼠（ASFkbp5?/?），首次系统评估了FK506结合蛋白51（FKBP51）在肾上腺皮质中的功能。研究发现，尽管FKBP51在肾上腺皮质和髓质广泛表达，但其缺失不影响基础糖皮质激素（CORT）水平、急性束缚应激反应或慢性社交挫败应激（CSDS）应答，提示肾上腺FKBP51并非HPA轴应激调控的关键介质，为靶向外周FKBP51治疗应激相关疾病提供了安全性依据。

　　

ABSTRACT

FK506结合蛋白51（FKBP51）是一种与应激调节相关的蛋白，在应激相关精神疾病中起重要作用。本研究首次聚焦肾上腺这一应激反应关键器官，通过构建肾上腺皮质特异性Fkbp5敲除小鼠（AS^Fkbp5?/?），系统评估了FKBP51在肾上腺中的表达模式与功能。结果显示，Fkbp5 mRNA在雄性和雌性小鼠肾上腺皮质及髓质均有表达，但肾上腺皮质FKBP51缺失并未改变基础应激激素水平、急性束缚应激反应或慢性社交挫败应激（CSDS）应答，表明其可能通过非HPA轴途径发挥作用。

1 Introduction

应激相关精神疾病（如抑郁症、焦虑症）与HPA轴功能失调密切相关。FKBP51作为糖皮质激素受体（GR）的共伴侣蛋白，通过调控GR敏感性参与应激反应。既往研究多集中于脑组织，而肾上腺作为HPA轴终末效应器，其FKBP51功能尚未阐明。单细胞测序数据显示肾上腺存在显著Fkbp5表达，但具体作用机制未知。

2 Methods

实验采用C57Bl/6n小鼠，通过Cre-loxP系统构建AS^Fkbp5?/?模型（靶向醛固酮合成酶阳性细胞）。通过RNAscope验证Fkbp5在肾上腺皮质的特异性敲除效率。行为学评估包括：

1. 基础指标：体重、肾上腺重量、晨昏皮质酮（CORT）和ACTH水平

2. 功能测试：地塞米松（DEX）/促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）联合试验、急性束缚应激（30/90分钟CORT检测）

3. 慢性应激：21天CSDS范式，监测体重、毛发状态及终末激素水平

3 Results

3.1 表达谱分析

Fkbp5在肾上腺所有区域（皮质、被膜、髓质）均有表达，与zF区标志物MC2R（ACTH受体）及髓质标志物TH（酪氨酸羟化酶）共定位，且无性别差异。

3.2 敲除验证

AS^Fkbp5?/?小鼠皮质AS⁺和AS^?细胞的Fkbp5 mRNA显著减少（p<0.0001），而髓质表达未受影响，证实模型特异性。

3.3 基础表型

敲除鼠与对照在体重、肾上腺重量、基础CORT/ACTH水平及DEX/CRH试验结果均无差异。仅雌鼠在急性应激90分钟时CORT下降幅度略大于对照（p=0.0427），但效应微弱。

3.4 慢性应激反应

CSDS期间两组体重增长（p<0.0001）和毛发状态恶化（p<0.0001）程度相似，终末激素水平与应激应答亦无基因型差异。

4 Discussion

本研究揭示了三个关键发现：

1. 功能冗余性：肾上腺FKBP51缺失未引起HPA轴代偿性变化，提示其可能通过非经典GR通路发挥作用，或由其他器官（如垂体）代偿。

2. 性别特异性：雌鼠急性应激反应的细微差异值得进一步探索。

3. 治疗启示：靶向FKBP51的药物（如SAFit2抑制剂）可能避免肾上腺相关副作用，为精神疾病治疗提供新思路。

局限性包括仅雄性完成CSDS实验，以及Cre-loxP系统的渐进性敲除可能引发适应机制。未来可采用CRISPR-Cas9或PROTAC技术进行瞬时干预以验证结果。

（注：全文严格依据原文数据，未添加非文献支持内容）