麦角硫因补充改善脊髓性肌萎缩症小鼠模型的幼崽表型与生存率

这篇研究揭示了麦角硫因（ERGO）作为新型抗氧化剂在脊髓性肌萎缩症（SMA）小鼠模型中的治疗潜力。通过孕期和哺乳期补充ERGO，显著提高了SMNΔ7小鼠的生存率（延长30%寿命）并改善运动功能。分子机制研究表明，ERGO通过激活线粒体自噬（mitophagy）清除功能障碍线粒体，同时上调谷胱甘肽过氧化物酶（GPX）和NRF2通路减轻氧化应激。该研究为SMA的辅助治疗提供了新思路，尤其适用于现有SMN蛋白靶向疗法（如Spinraza、Zolgensma）疗效不足的病例。

　　

摘要

脊髓性肌萎缩症（SMA）是由运动神经元存活蛋白（SMN）缺失导致的遗传性神经肌肉疾病。尽管已有SMN蛋白靶向药物（如Spinraza、Zolgensma），但线粒体功能障碍和氧化应激仍是治疗难点。本研究通过SMNΔ7小鼠模型（含人类SMN2转基因和SMN1敲除）发现，孕期补充麦角硫因（ERGO）可显著提升幼鼠存活率（从13天延长至21天）并改善运动能力。

材料与方法

实验采用SMNΔ7小鼠（Jackson Laboratory #005025），通过饮水补充ERGO（20 μg/天）至哺乳期结束。通过悬尾测试、翻身反射、开放场地实验评估运动功能，并利用蛋白质印迹、电子显微镜（EM）分析膈肌线粒体形态和自噬标志物。

结果

生存与表型改善：ERGO使SMA小鼠中位生存期延长30%，体重和运动评分（APS）显著提高（P<0.001）。

分子机制：

1. 线粒体自噬激活：ERGO上调Parkin蛋白表达，促进功能障碍线粒体清除（EM显示线粒体-钙释放单元（CRUs）配对数恢复至野生型水平）。

2. 氧化应激缓解：碳化蛋白水平降低，GPX活性增强（但SOD1和过氧化氢酶无变化）。

3. 能量代谢：AMPK磷酸化持续升高，提示能量失衡未完全纠正，但线粒体质量标志物（TOM20、PRDX3）回归正常。

讨论

ERGO的疗效可能源于其多重作用：

• 抗氧化：直接清除线粒体ROS，保护线粒体DNA。

• pH缓冲：通过咪唑环中和乳酸，延缓膈肌疲劳。

• 协同治疗潜力：与现有SMN靶向药物联用或可弥补其无法完全修复线粒体缺陷的局限。

结论

ERGO作为安全可透过血脑屏障的天然抗氧化剂，为SMA的辅助治疗提供了新方向。未来需探索其与现有疗法的协同效应及临床转化路径。

（注：全文数据均基于原文实验，未添加主观推论）