内质网伴侣蛋白BiP的UFMylation修饰在维持内质网稳态中的关键作用

来自中国的研究人员针对内质网(ER)稳态调控机制这一重要科学问题，揭示了UFM1通过共价修饰内质网伴侣蛋白BiP（GRP78）特定赖氨酸位点（K294/K296/K352/K353/K370）调控其稳定性的分子机制。研究发现BiP的UFMylation修饰会促进其泛素化降解，该修饰缺失将损害BiP作为ER应激传感器的功能，导致PERK/ATF4信号轴激活受阻，最终引发持续ER应激和细胞凋亡。该研究为理解UFMylation通路在ER质量控制中的作用提供了新视角。

　　

这项突破性研究揭示了内质网(ER)质量控制的新机制——UFM1蛋白通过共价修饰（UFMylation）精准调控内质网关键伴侣蛋白BiP（又称GRP78）的稳定性。研究人员鉴定出BiP蛋白上5个关键赖氨酸修饰位点（K²⁹⁴、K²⁹⁶、K³⁵²、K³⁵³和K³⁷⁰），发现这些位点的UFMylation修饰会与E3泛素连接酶GP78协同作用，推动BiP通过泛素-蛋白酶体途径降解。

当ER应激发生时，这种动态修饰就像"分子开关"：正常UFMylation的BiP能灵敏感知ER压力并激活PERK/ATF4信号轴；而修饰缺陷的BiP则会导致ER应激响应失灵，就像"故障的警报器"使细胞无法启动保护程序，最终引发不可逆的ER应激累积和细胞凋亡。研究还发现，敲除UFM1特异性E3连接酶UFL1或突变BiP修饰位点，都会使内质网这个"蛋白质加工厂"的质量控制系统瘫痪。

这些发现不仅阐明了UFMylation通路守护ER稳态的分子密码，更为开发针对阿尔茨海默病、糖尿病等ER应激相关疾病的治疗策略提供了新靶点。该研究犹如打开了一扇观察细胞器间对话的新窗口，展现出蛋白质翻译后修饰网络在细胞应激响应中的精妙调控。