大规模全基因组关联研究荟萃分析中基因组膨胀校正导致统计效能下降的机制探究

这篇研究通过2型糖尿病(T2D)的案例，系统评估了基因组控制(GC)和连锁不平衡评分回归(LDSR)两种基因组膨胀校正方法在大型GWAS荟萃分析中的适用性。研究发现样本量增大导致的λ值升高会引发过度校正，造成39.7%的独立位点丢失；相比GC方法，LDSR截距校正虽保留更多信号(25.2%位点丢失)，但仍存在统计效能下降问题，凸显当前校正方法在捕捉多基因性(polygenicity)方面的局限性。

　　

基因组膨胀校正的效能困境

ABSTRACT

随着全基因组关联研究(GWAS)样本量指数级增长，基因组膨胀校正面临严峻挑战。研究以2型糖尿病(T2D)为模型，揭示样本量扩大通过捕获更多多基因性(polygenicity)导致λ值升高，而低频变异(MAF<5%)的纳入则因统计效能不足降低λ值。在迄今最大规模的T2D荟萃分析(T2DGGI-24)中，基因组控制(GC)校正造成39.7%独立位点丢失，连锁不平衡评分回归(LDSR)截距校正虽较温和，仍导致25.2%位点丢失。

1 Introduction

多基因疾病的复杂遗传架构由不同频率和效应量的变异共同构成。GWAS荟萃分析虽提升统计效能，但面临群体分层(population stratification)和隐性亲缘关系(cryptic relatedness)导致的系统偏差。传统GC校正依赖λ值（观察值与理论χ²分布中位数比值），其核心假设——大部分基因组无关联——正被大型研究颠覆。LDSR通过整合连锁不平衡(LD)信息，其截距反映零LD得分变异预期统计量，理论上能更好区分混杂与真实多基因信号。

2 Methods

研究选取DIAMANTE-18(74,124病例)、DIAMANTE-22(80,154病例)和T2DGGI-24(242,283病例)三个欧洲人群T2D荟萃分析，统一分析10,269,674个共有变异。通过重计算λ值和LDSR截距，采用留一染色体法(LOCO)评估染色体间确认率差异，并建立假阳性率(FPR)与真阳性率(TPR)评估框架。

3 Results

3.1 基因组膨胀驱动因素

有效样本量与λ值呈线性相关(r=0.89)。当MAF阈值从0.5%提升至5%时，λ值增长42%，反映低频变异检测效能限制。多基因性度量——χ²统计量与LD得分相关性——随样本量增加而增强，证实更大样本能揭示更多多基因背景。

3.2 校正导致的信号丢失

GC校正使DIAMANTE-22中49.08%的稳健关联(经T2DGGI-24确认)丢失，这些变异p值多集中在5×10^-8附近。有趣的是，DIAMANTE-18中8359个GC校正丢失信号，有8015个(96%)在更大样本的T2DGGI-24中重现显著性。

3.3 变异特征差异

仅被GC校正剔除的变异相比同时被两种方法剔除者，具有显著更低p值(p<2×10^-16)和MAF(p<2×10^-16)，但LD得分无差异(p=0.346)，说明GC对低频弱信号更敏感。

3.4 染色体异质性

10、12、15号染色体在GC校正后仍保持显著高确认率(p<1×10^-6)，而13号染色体确认率显著低于基因组背景(p<1×10^-6)，提示存在染色体特异性遗传架构。

3.5 校正效能评估

GC虽将FPR从0.01%降至0，但TPR从87%骤降至47%。LDSR截距校正保留更高TPR(75%)，其FPR(0.001%)仍优于未校正状态。

3.6 位点层面影响

GC校正导致DIAMANTE-18中149个独立位点(39.2%)丢失，包括HNF1A和TCF7L2等已知T2D基因座。LDSR截距校正丢失位点较少(90个)，但包括KCNQ1等关键电位点。

4 Discussion

研究发现当前校正方法面临"多基因性悖论"：样本量增大本应增强检测能力，却因λ值升高导致过度校正。LDSR虽通过整合LD信息有所改善，但其依赖欧洲人群LD参考面板的特性限制跨祖先应用。作者建议开发基于分位数校正或频率分层的新方法，并构建更具代表性的LD参考面板。随着百万级样本荟萃分析时代来临，重新审视校正方法对保障遗传发现至关重要。