综述：蛋白水解靶向嵌合体（PROTACs）在癌症治疗中的应用：从分子机制到治疗机遇

这篇综述系统阐述了蛋白水解靶向嵌合体（PROTACs）技术在癌症治疗中的突破性进展。作为靶向蛋白降解的新兴策略，PROTACs通过同时结合靶蛋白和E3泛素连接酶，有效降解KRAS、EGFR、ALK等关键致癌蛋白，在克服耐药突变方面展现出独特优势。文章深入解析了PROTACs的双功能分子设计原理，并展望了其在个性化医疗中的应用前景。

　　

ABSTRACT

癌症作为全球第二大死因，其治疗面临早期诊断困难和高复发率的挑战。传统化疗虽能抑制肿瘤细胞快速增殖，但会对正常分裂细胞造成无差别杀伤。近年来，基于细胞内泛素-蛋白酶体系统（UPS）的蛋白水解靶向嵌合体（PROTACs）技术，为癌症精准治疗提供了全新思路。

PROTACs的革命性设计

PROTACs是由两个功能性配体通过连接链组成的异双功能分子：一端结合目标致癌蛋白，另一端招募E3泛素连接酶。这种独特结构能诱导致癌蛋白的泛素化标记，进而被26S蛋白酶体识别降解。与传统抑制剂相比，PROTACs具有"事件驱动"特性——单个分子可循环催化多轮降解，因此能在纳摩尔浓度下实现持续疗效。

关键靶点的突破性进展

在KRAS^G12C突变体治疗中，PROTACs成功解决了该靶点"不可成药"的难题。通过降解KRAS蛋白而非抑制其活性，有效规避了传统抑制剂面临的结合位点限制。对于EGFR-T790M耐药突变，PROTACs不仅能降解突变型受体，还可同时清除野生型EGFR，显著优于第三代酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）。在间变性淋巴瘤激酶（ALK）重排肿瘤中，PROTACs对获得性耐药突变如L1196M和G1202R展现出广谱降解能力。

临床转化潜力与挑战

临床前研究显示，PROTACs对乳腺癌、前列腺癌等多种恶性肿瘤具有显著抑制效果。其独特优势在于：1）可靶向传统认为"不可成药"的蛋白；2）能清除支架蛋白等非酶功能蛋白；3）对耐药突变体保持活性。但该技术仍面临脑渗透性差、E3连接酶组织分布限制等挑战。最新研究正通过开发新型E3配体（如VHL和CRBN之外的选择）和优化连接链化学性质来突破这些瓶颈。

Conflicts of Interest

作者声明无利益冲突