综述：细胞应激、抗氧化系统响应、线粒体功能及代谢改变在丙酸血症病理生理中的作用：系统性综述

这篇系统性综述深入探讨了罕见遗传代谢病丙酸血症(PA)的分子机制，创新性地整合了活性氧(ROS)介导的细胞应激、抗氧化响应、线粒体功能障碍和代谢重编程等多维度病理特征。研究揭示氧化/还原应激的双向性、线粒体次级功能障碍(mitochondrial dysfunction)与代谢通路交互作用，为开发靶向mitohormesis机制的个体化治疗策略提供了重要理论依据。

　　

ABSTRACT

丙酸血症(PA)作为威胁生命的罕见遗传代谢病，尽管现有治疗能实现代谢控制，患者仍频繁遭遇代谢失代偿和多系统并发症。本综述通过系统分析42项实验研究（含13项人类研究、27项动物研究及2项跨物种研究），首次整合性揭示了PA的多层次病理机制：

细胞应激的双向性特征

研究显示PA患者存在显著的氧化还原失衡，但表现出个体差异性——既可呈现典型ROS蓄积导致的氧化应激(oxidative stress)，也可出现还原应激(reductive stress)。这种双相性特征与疾病阶段、组织特异性密切相关，如急性代谢危象期以NADPH氧化酶(NOX)介导的ROS爆发为主。

抗氧化系统的动态响应

超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)等抗氧化酶呈现应激依赖性变化：短期应激诱发Nrf2/ARE通路激活，但长期应激导致抗氧化储备耗竭。值得注意的是，线粒体特异性抗氧化酶SOD2的活性改变与器官损伤程度显著相关。

线粒体网络功能障碍

PA患者普遍存在线粒体形态异常（如嵴结构破坏）和功能缺陷：

• 三羧酸循环(TCA cycle)关键酶活性降低

• 电子传递链(ETC)复合体I/III功能受损

• 膜电位(ΔΨ_m)震荡伴随ATP合成减少

• 线粒体自噬(mitophagy)流异常

代谢重编程的级联效应

丙酰辅酶A累积引发多重代谢紊乱：

1. 甲基枸橼酸途径激活导致能量危机

2. 乙酰化修饰异常影响组蛋白表观遗传

3. 支链氨基酸代谢障碍与肉碱耗竭

mitohormesis的潜在调控作用

低剂量ROS可能通过激活AMPK/PGC-1α通路诱发适应性反应，这种"毒物兴奋效应"为开发运动干预、热量限制等非药物疗法提供了新思路。

临床转化启示

研究强调个体化氧化还原状态评估的重要性——盲目使用抗氧化剂可能破坏氧化还原稳态。未来治疗策略需整合多组学分析，针对性调节ROS-mitochondria-metabolism轴，这对改善PA患者生存质量具有重大意义。

Conflicts of Interest

作者声明无利益冲突