综述：核糖体基因非编码RNA的起源与功能解析

这篇综述深入探讨了哺乳动物核糖体DNA(rDNA)中非编码RNA(ncRNA)的生成机制与调控网络，重点揭示了转录终止因子TTF1在介导RIPO(lncRNA诱导的启动子遮蔽)模型中的核心作用，并系统梳理了Spacer Promoter驱动的ncRNA与肿瘤抑制通路(如p14/19ARF)的分子关联，为理解核糖体生物发生(rRNA合成)、细胞稳态维持及癌症治疗提供了新视角。

　　

1 引言

核糖体RNA(rRNA)基因的转录是核糖体生物发生的首要步骤，这一过程直接调控细胞生长与增殖。近年研究发现，核糖体DNA(rDNA)基因座本身可产生多种非编码RNA(ncRNA)，这些ncRNA在环境应激和肿瘤抑制中扮演关键角色。

1.1 核糖体基因的转录起始与终止

哺乳动物rDNA由数百个串联重复单元构成，每个单元包含编码18S、5.8S和28S rRNA的47S前体区域，两侧为基因间间隔区(IGS)。RNA聚合酶I(RPI)在47S启动子处起始转录，并在下游终止位点T1-T_10/11被转录终止因子TTF1终止。值得注意的是，TTF1还结合于47S启动子上游的T0位点及间隔启动子(Spacer Promoter)下游的Tsp位点，形成独特的转录隔离结构。

1.2 已知产生ncRNA的rDNA区域

rDNA衍生的ncRNA可分为两类：由RPI合成的正义链ncRNA（如5'-IGS的p-RNA和3'-IGS的PNCTR）以及由RNA聚合酶II(RPII)生成的反义链ncRNA（如PAPAS）。这些分子通常在应激条件下积累，其表达水平不足47S前体RNA的万分之一。

1.3 RPI与RPII在rDNA上的转录竞争

正常情况下RPII被主动排除在rDNA外，但当RPI转录受阻或DNA甲基化缺失时（如DNMT1/3B敲除细胞），RPII可侵入rDNA区域产生反义转录本。人类PAPAS RNA中发现的RIEP蛋白编码区具有独特的精氨酸-脯氨酸富集特征，可能在DNA损伤修复中发挥作用。

2 5'-IGS来源的RPI-ncRNA调控机制

2.1 间隔启动子驱动的ncRNA

从酵母到哺乳动物保守存在的Spacer Promoter可产生长链非编码RNA(lncRNA)，其转录被TTF1在Tsp和T0位点拦截。最新研究表明，p14/19ARF肿瘤抑制蛋白通过干扰TTF1核仁定位，促使lncRNA穿越47S启动子形成转录干扰（RIPO模型），从而抑制核糖体生物发生。

2.2 p-RNA与NoRC沉默复合体的争议

虽然NoRC/TIP5复合体被认为通过p-RNA招募DNA甲基转移酶诱导rDNA沉默，但新证据显示：TTF1缺失虽强烈诱导p-RNA却未增加CpG甲基化，支持RIPO而非表观遗传机制是动态调控的主要途径。

3 3'-IGS ncRNA的潜在功能

源自47S转录终止失败的PNCTR等ncRNA含有(UC)_n富集区，可与PTBP1等蛋白形成核仁周 foci。这些分子可能在复制应激中起作用——当RPI转录通读至3'-IGS时，可能与反向复制叉碰撞导致基因组不稳定，这为罗伯逊易位等染色体异常提供了分子解释。

4 结论

TTF1通过调控转录终止精确控制rDNA单元间的隔离：其失活导致RPI通读产生功能性ncRNA，既通过RIPO抑制核糖体合成，又通过蛋白隔离（如VHL、DNMT1）维持细胞稳态。该通路与p53/RB等肿瘤抑制网络交汇，为癌症治疗提供了新靶点。未来需深入探究3'-IGS ncRNA的生物学功能及其在复制应激中的具体作用机制。