综述：阿尔茨海默病建模进展：临床前筛选平台的全面综述

这篇综述系统梳理了阿尔茨海默病（AD）的临床前研究模型，涵盖体外（in vitro）细胞模型（如SH-SY5Y、iPSCs）、体内（in vivo）转基因动物（如APP/PS1、3xTg-AD）及行为学范式（如Morris水迷宫、Y迷宫），重点分析了各类模型在模拟Aβ沉积、tau蛋白病变和认知障碍中的优势与局限，为靶向治疗开发提供关键平台选择依据。

　　

1 引言

阿尔茨海默病（AD）作为进行性神经退行性疾病，以记忆丧失和认知衰退为特征，其病理标志包括淀粉样蛋白（Aβ）斑块和神经纤维缠结。随着全球老龄化加剧，AD患者数量预计将从2023年的670万激增至2060年的1380万。尽管研究已揭示部分机制，但疾病全貌仍不明确，亟需更精准的模型推动治疗突破。

2 筛选模型

2.1 行为学范式

被动回避实验通过电击关联记忆评估学习能力。例如，跳台法（Step-down）中，小鼠因回避电击延长平台停留时间，而东莨菪碱诱导的模型显示记忆损伤可被吡格列酮逆转。Morris水迷宫（MWM）则是金标准，5xFAD转基因小鼠在空间导航任务中表现出性别差异性认知衰退，雌性症状早于雄性。

Y迷宫利用啮齿类避光特性测试工作记忆，而开放场地测试（OFT）则通过运动轨迹分析焦虑与探索行为。值得注意的是，AppNL-G-F小鼠在OFT中虽未显记忆缺陷，却已出现早期运动异常，提示行为学模型对前驱症状的敏感性。

2.2 体外模型

细胞模型中，SH-SY5Y细胞经视黄酸分化后暴露Aβ_1–42可模拟突触损伤，而CRISPR编辑的iPSCs神经元能重现tau蛋白（P301L突变）的病理播散。3D类器官技术更进一步：携带PSEN1突变的脑类器官不仅产生Aβ₄₂/Aβ₄₀比例失衡，还伴随小胶质细胞激活，为神经炎症研究提供新工具。

2.3 体内模型

转基因小鼠如APP/PS1出现6月龄海马萎缩，而三转基因模型（3xTg-AD）同时展现Aβ沉积和tau磷酸化。链脲佐菌素（STZ）诱导模型则模拟散发性AD的胰岛素抵抗特征，其氧化应激损伤可被过氧化还原蛋白1过表达缓解。

非哺乳动物模型异军突起：过表达人类tau的果蝇出现寿命缩短和运动缺陷，而斑马鱼PSEN1突变幼虫则表现铁代谢紊乱——这些发现为高通量筛选提供可能。

3 转化挑战

尽管APP/PS1小鼠成功模拟Aβ病理，但缺乏进行性神经元丢失；而scopolamine诱导的认知障碍模型虽成本低廉，却无法复制tau病变。类器官虽能构建人类特异性神经网络，但血管缺失限制其长期研究价值。

4 未来展望

整合多组学技术和微流控器官芯片，结合患者来源iPSCs的个性化建模，将推动更精准的机制解析。人工智能辅助的跨模型数据整合，有望破解AD异质性难题。

5 结论

从跳台实验到CRISPR类器官，模型迭代正加速AD研究进入精准医学时代。唯有多维度验证，方能在"淀粉样蛋白假说"之外，开辟tau靶向、抗炎等联合治疗新路径。