对未经治疗的弥漫大B细胞淋巴瘤早期复发和进展的预后因素的研究，以及针对POD12的统计预测模型

《Frontiers in Immunology》：Investigation into the prognostic factors of early recurrence and progression in previously untreated diffuse large B-cell lymphoma and a statistical prediction model for POD12

本研究通过回顾性分析69例DLBCL患者的临床、病理及随访数据，结合单因素及多因素Cox回归和逻辑回归分析，发现POD12与PFS（p<0.001）和OS（p=0.008）显著相关，并建立基于LDH、β2-MG、分期、ECOG、NLR和SII的临床预测模型（AUC=0.846）。同时，通过CNN-LSTM和PSO-GRNN深度学习模型验证，发现两者在预测POD12风险水平中表现最优，其中CNN-LSTM的MAPE（1.23%）和MASE（1.25）显著优于其他模型。

　　本研究聚焦于弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者在诊断后12个月内疾病进展（POD12）的发生率、预后价值及其相关风险因素。DLBCL作为一种高度异质性的血液系统恶性肿瘤，其临床表现和预后存在较大差异，因此准确识别可能在短期内复发或进展的高风险患者对于优化治疗方案、改善预后具有重要意义。尽管超过60%的DLBCL患者在接受一线标准免疫化疗后能够获得完全缓解或长期生存，但仍有相当比例的患者因疾病复发或治疗耐药而面临较差的预后。因此，研究如何在治疗前有效预测POD12的发生，具有重要的临床价值。

研究采用了回顾性分析方法，收集了2016年1月至2020年6月期间山西白求恩医院69例DLBCL患者的临床、病理及随访数据，其中6例因资料缺失被剔除，63例数据完整。通过对这些患者进行统计学分析，研究团队发现了多个与POD12相关的重要因素。单因素分析结果显示，LDH、β2-MG、疾病分期、ECOG评分、NLR和SII均与POD12相关（p < 0.1）。进一步通过多因素Logistic回归分析，确认了β2-MG和ECOG评分作为POD12的独立风险因素（p < 0.05）。此外，研究团队还建立了一个包含上述六项指标的预测模型，其曲线下面积（AUC）达到0.846（95% CI: 0.749~0.944），表明该模型在预测POD12方面具有较高的可靠性。

为了进一步提升预测能力，研究团队引入了基于混沌时间序列的深度学习方法，结合卷积神经网络（CNN）与长短期记忆网络（LSTM）的混合模型（CNN-LSTM），以及粒子群优化（PSO）和广义回归神经网络（GRNN）的组合模型（PSO-GRNN）。这些模型在处理时间序列数据时表现出较强的预测能力。在实验中，CNN-LSTM模型通过提取空间特征并结合LSTM的时间记忆能力，能够更准确地预测POD12的未来状态。而PSO-GRNN模型则通过优化GRNN的平滑因子，提高了模型的稳定性与预测精度。研究发现，CNN-LSTM和PSO-GRNN模型在预测POD12风险等级方面表现最佳，具有较高的准确率。

在风险评估方面，研究采用了一种基于风险指数的综合评估方法。通过计算每个风险因素在不同时间点的权重，并结合其对POD12的贡献程度，构建了风险综合指数。根据该指数，患者被分为高风险组和低风险组。结果显示，高风险组的POD12发生率显著高于低风险组，且预测模型的准确性达到77.78%。此外，研究团队还对模型的预测性能进行了验证，使用均方误差（MSE）和平均绝对百分比误差（MAPE）等指标进行评估。其中，CNN-LSTM模型的MAPE值最低，表明其在预测未来POD12状态方面具有较高的准确性。相比之下，PSO-GRNN模型在预测风险等级方面也表现出色，其平滑因子优化后的结果表明模型能够有效识别高风险患者。

研究还对比了现有的一些临床预后评估系统，如国际预后指数（IPI）和细胞起源分类（COO），发现基于临床和免疫组织化学指标的预测模型在POD12预测方面优于传统方法。例如，预测模型A在POD12预测中的准确率比IPI提高了19.86%，且其对高风险患者的识别能力更强。这一发现为DLBCL患者的个性化治疗提供了新的思路。通过早期识别高风险患者，医生可以采取更加积极的治疗策略，以降低疾病进展的风险并延长患者的生存时间。

研究团队还探讨了不同变量组合对POD12风险等级预测的影响。他们发现，使用LDH、β2-MG和III-IV分期的组合模型（组合A）与使用ECOG、NLR和SII的组合模型（组合B）在预测效果上各有优势。通过四折交叉验证，研究团队优化了模型的参数设置，并验证了模型的稳定性。优化后的模型不仅能够准确预测当前POD12的风险等级，还能有效预测未来疾病进展的可能性，为临床决策提供了重要依据。

此外，研究团队还发现，POD12的发生与患者的免疫炎症指标密切相关。例如，NLR和SII等指标在评估患者的免疫状态方面具有重要意义，而LDH和β2-MG等生物标志物则反映了疾病负荷和治疗反应的差异。这些指标的联合应用，能够更全面地评估患者的预后风险。研究还指出，由于POD12的发生与治疗相关不良反应或二次治疗无关，因此其更能反映疾病本身的侵袭性和治疗耐药性，为疾病的早期干预提供了依据。

综上所述，本研究通过分析DLBCL患者在诊断后12个月内疾病进展的发生率和相关风险因素，建立了一个基于临床和免疫组织化学指标的预测模型。该模型在预测POD12方面表现出较高的准确性和可靠性，为临床提供了一种新的预后评估工具。研究还强调了模型在临床实践中的应用价值，特别是在个性化治疗和动态监测方面。未来，研究团队计划进一步探索如何将生物学原理与机器学习方法结合，以提升模型的可解释性和泛化能力。例如，通过整合单细胞转录组学数据，将分子亚型与疾病进展轨迹联系起来；利用空间分辨蛋白质组学数据，模拟肿瘤-免疫生态系统的动态变化；以及开发机制性混合模型，将神经网络与描述淋巴瘤增殖和免疫相互作用的微分方程结合。这些研究方向旨在将数据驱动的预测方法与生物学因果关系相结合，为DLBCL的精准医学提供更坚实的理论基础。