将免疫检查点抑制剂与胸部放射治疗相结合可改善晚期非小细胞肺癌的疗效：一项真实世界研究

《Frontiers in Oncology》：Combining immune checkpoint inhibitors with thoracic radiotherapy enhances outcomes in advanced non-small-cell lung cancer: a real-world study

晚期非小细胞肺癌患者胸部放疗联合免疫检查点抑制剂可显著延长生存期，中位生存期分别为34.7个月和27.1个月（P=0.016），且男性、前吸烟者、低NLR等亚组获益更明显，多变量分析确认TRT、PD-L1表达水平及NLR为独立预后因素，治疗安全性良好。

　　在肺癌治疗领域，近年来免疫检查点抑制剂（ICIs）的引入极大地改变了晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗格局。这些药物通过调节免疫系统，帮助患者对抗肿瘤，显著延长了生存期。然而，尽管ICIs在晚期NSCLC治疗中取得了显著成效，其疗效仍受到多种因素的限制，包括肿瘤对免疫治疗的原发性或获得性耐药。因此，探索能够增强ICIs疗效的联合治疗策略成为研究热点之一。其中，胸腔放射治疗（TRT）与免疫治疗的联合应用逐渐引起关注，因其在预临床研究中展现出潜在的协同效应。本研究旨在评估TRT与ICIs联合治疗在真实临床环境中对晚期NSCLC患者的疗效，并识别可能从该治疗方案中获益最大的患者亚群。

研究团队回顾性分析了2015年1月至2022年5月期间，在西中国医院接受ICIs治疗的302例晚期NSCLC患者的医疗记录。这些患者中，有54.3%（164例）接受了TRT联合ICIs治疗，被归为TRT+ICIs组；而45.7%（138例）仅接受ICIs治疗，被归为ICIs-only组。研究结果显示，TRT+ICIs组的中位总生存期（OS）为34.7个月，显著高于ICIs-only组的27.1个月（P=0.016）。此外，TRT+ICIs组在24个月和36个月的生存率分别为63.7%和49.0%，而ICIs-only组的相应生存率仅为55.1%和16.2%。这一结果表明，TRT与ICIs的联合治疗可能为晚期NSCLC患者带来更持久的生存获益。

为了进一步明确哪些患者群体可能从TRT+ICIs治疗中获益最大，研究团队进行了亚组分析。分析结果显示，男性患者、曾吸烟者、ECOG体能状态为0–1的患者、IIIb–c期患者、高白蛋白水平以及低中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）的患者，其生存率在TRT+ICIs组中显著优于ICIs-only组。这些因素可能在免疫治疗过程中发挥关键作用，例如，男性患者可能因免疫系统特征或肿瘤生物学特性而对联合治疗更敏感；曾吸烟者可能具有更强烈的免疫反应，或者其肿瘤对免疫治疗的反应性更强；ECOG体能状态良好的患者通常具有更好的治疗耐受性和更长的生存期；IIIb–c期患者可能因局部肿瘤负荷较高，而TRT能够有效减少肿瘤体积，从而增强免疫治疗的效果；高白蛋白水平可能反映了更好的营养状态和免疫功能，而低NLR则可能提示炎症水平较低，免疫系统处于更活跃的状态。

然而，值得注意的是，尽管在亚组分析中观察到这些因素与生存率之间的相关性，但在进行Bonferroni校正后，所有亚组的差异均未达到统计学显著性。这表明，虽然这些变量可能在某些情况下对生存有积极影响，但其作用仍需进一步研究来确认。此外，研究还发现，在TRT+ICIs组中，PD-L1表达水平低于1%或高于或等于50%的患者，其生存率显著优于PD-L1表达水平处于中间范围（1–49%）的患者。这一发现与既往研究一致，即PD-L1高表达的肿瘤可能对ICIs更敏感，而低表达的肿瘤则可能因免疫逃逸机制的不同而受益于TRT的辅助作用。在多变量分析中，TRT、PD-L1表达水平（<1%或≥50%）以及NLR被确认为独立的预后因素，这进一步支持了TRT在增强免疫治疗效果中的重要性。

在治疗方案的选择上，研究团队还评估了TRT的不同类型，包括常规分割放射治疗（CFRT）和立体定向体部放射治疗（SBRT）。结果显示，SBRT组的中位OS为38.2个月，而CFRT组为27.4个月，但这一差异并未达到统计学显著性（P=0.823）。此外，TRT剂量与生存率之间的关系也进行了分析，研究发现TRT剂量达到60 Gy10时，OS并未显著改善。至于TRT与ICIs的治疗顺序，无论是先进行TRT再进行ICIs，还是先进行ICIs再进行TRT，均未观察到显著的生存差异。这提示TRT与ICIs的联合治疗可能对治疗顺序不敏感，而更依赖于治疗的整体策略和患者的个体特征。

在安全性方面，研究团队评估了治疗相关的不良事件（AEs）。结果显示，TRT+ICIs组和ICIs-only组均存在一定程度的治疗相关AE，但其发生率和严重程度在两组之间差异不大。具体而言，TRT+ICIs组有121例（73.8%）患者出现至少一种AE，而ICIs-only组有95例（68.8%）患者出现AE（P=0.343）。最常见的AE包括骨髓抑制和恶心，其发生率在两组之间差异不显著。在3级或以上的严重AE中，TRT+ICIs组有15例（9.1%），而ICIs-only组有9例（6.5%），但两组之间差异无统计学意义（P=0.401）。其中，肺纤维化是较为严重的AE之一，TRT+ICIs组的肺纤维化发生率为12.2%，而ICIs-only组为2.9%（P=0.003），但大多数病例为轻度至中度，严重程度相似。这些结果表明，TRT与ICIs的联合治疗具有良好的安全性和耐受性，为患者提供了更安全的治疗选择。

尽管研究结果显示出TRT+ICIs联合治疗的潜在优势，但该研究也存在一定的局限性。首先，作为一项回顾性研究，该研究可能受到选择偏倚的影响，因为患者的治疗决策可能受到多种临床因素的影响，而这些因素在研究中无法完全控制。其次，部分患者的PD-L1表达水平数据缺失，这可能影响对PD-L1表达与生存率之间关系的准确评估。此外，由于放射性肺炎和免疫相关肺炎在影像学表现上存在重叠，且在回顾性研究中难以准确区分，因此对肺部不良事件的分类可能存在一定的误差。因此，研究结果应谨慎解读，并需要更大规模、前瞻性研究来进一步验证TRT与ICIs联合治疗的疗效和安全性。

综上所述，本研究的发现为TRT与ICIs联合治疗在晚期NSCLC中的应用提供了重要的临床依据。研究结果表明，TRT的加入能够显著改善患者的生存率，并且某些患者亚群可能从这种联合治疗中获益更多。尽管在某些亚组中未观察到显著的统计学差异，但这些变量可能在未来的临床试验中成为重要的预测指标。同时，研究还指出，TRT与ICIs的联合治疗具有良好的安全性和耐受性，为患者提供了更全面的治疗方案。然而，由于研究的局限性，未来仍需更多高质量的临床试验来进一步探讨TRT与ICIs联合治疗的最优参数、适用人群以及潜在的机制。这些研究将有助于更精准地指导临床实践，提高晚期NSCLC患者的治疗效果和生存质量。