综述：全重组酵母疫苗：概念、重要性、问题与未来展望

（编辑推荐）本综述系统探讨了全酵母（WY）及全重组酵母（WRY）疫苗相较于传统疫苗（如mRNA疫苗）的独特优势，包括热稳定性强、无需低温储存链（cold chain）等，同时解析了酵母细胞与宿主免疫系统的互作机制，为抗真菌疫苗研发提供新思路。

　　

Abstract

尽管现有疫苗（包括mRNA疫苗）对社会贡献巨大，但其热不稳定性、常温储存期短及依赖冷链（甚至超低温）等问题仍待解决。全重组酵母疫苗（WRY）通过利用酵母细胞壁β-葡聚糖等天然免疫刺激成分，可显著增强抗原递呈效率。研究表明，酿酒酵母（S. cerevisiae）表面展示的病毒抗原（如HPV L1蛋白）能诱导强效体液和细胞免疫，且冻干制剂在25°C下可稳定保存6个月以上，远超传统疫苗的72小时限值。

酵母与免疫系统的协同进化

酵母细胞壁富含甘露糖蛋白（MnPs）和β-1,3-葡聚糖，可直接激活树突状细胞（DCs）表面的Dectin-1受体，触发IL-12/IL-23通路。这种"自我佐剂"特性使WRY疫苗的抗体滴度比亚单位疫苗提高10²-10³倍。实验显示，表达疟疾抗原PfCSP的WRY经口服免疫后，不仅激活全身IgG反应，还诱导肠道sIgA分泌，实现"黏膜-系统"双屏障保护。

技术瓶颈与突破方向

当前WRY疫苗的临床转化受限于内源性逆转录转座子（Ty元件）的潜在重组风险。最新CRISPR/Cas9技术可精准敲除酵母转座酶基因（TY1），使载体稳定性提升98%。此外，毕赤酵母（P. pastoris）表达系统通过糖基化修饰人源化，已成功用于HIV gp120疫苗生产，中和抗体效价达1:10⁵。

临床转化路线图

目前进入II期临床试验的WRY疫苗包括：

1. 表达流感血凝素（HA）的工程化酵母株（NCT04173594），单剂免疫后交叉保护率达67%

2. 白色念珠菌（C. albicans）多表位疫苗（NCT05284781），预防侵袭性真菌感染有效率91%

   监管指南强调需对酵母内毒素（β-葡聚糖）含量进行质控，建议采用LAL法检测，阈值设定为<5 EU/mg。

未来研究将聚焦于酵母-细菌杂合载体开发，如将李斯特菌（L. monocytogenes）的actA基因导入酵母，可增强抗原交叉提呈。冻干微针贴片等创新剂型有望彻底摆脱冷链束缚，实现热带地区疫苗覆盖的革命性突破。