网络毒理学与分子对接揭示Tris(2-丁氧乙基)磷酸酯(TBEP)通过SRC/CASP3靶点调控多癌种发展的分子机制

本研究针对环境污染物Tris(2-丁氧乙基)磷酸酯(TBEP)的潜在致癌机制，通过整合网络毒理学、分子对接和分子动力学(MD)模拟技术，系统分析了TBEP与14种恶性肿瘤的关联。研究发现TBEP可能通过调控SRC、CASP3等核心靶点及关键信号通路促进肿瘤发生发展，为环境致癌物的风险评估提供了新理论依据。

　　

随着全球癌症负担的持续加重，环境污染物与肿瘤发生的关联日益受到关注。国际癌症研究机构(IARC)2022年数据显示，肺癌、乳腺癌等恶性肿瘤每年导致近千万人死亡。在众多环境风险因素中，有机磷阻燃剂(OPFRs)因其广泛存在性和潜在毒性引发担忧。其中，Tris(2-丁氧乙基)磷酸酯(TBEP)作为传统溴化阻燃剂的替代品，已在人体尿液、室内灰尘等多种介质中检出，但其多癌种致病机制仍不明确。

广西医科大学第一附属医院胸心血管外科的研究团队在《Scientific Reports》发表的最新研究，首次采用网络毒理学联合分子对接技术，揭示了TBEP可能通过SRC/CASP3等核心靶点调控多癌种发展的分子机制。研究人员通过STITCH、SwissTargetPrediction等数据库筛选TBEP潜在作用靶点，结合TCGA和GTEx数据库进行生物信息学验证，并运用AutoDock Vina和GROMACS进行分子对接与动力学模拟。

网络毒理学分析

通过构建TBEP-癌症靶点互作网络，在14种癌症中鉴定出45-56个共同靶点。蛋白互作(PPI)分析显示SRC和CASP3在肺癌、消化系统肿瘤等癌种中均位居核心靶点前两位。

分子对接与MD模拟

TBEP与SRC形成5个氢键(键长2.7-3.4?)，结合自由能-56.04±4.06 kJ/mol；与CASP3形成4个氢键(键长2.28-3.5?)，结合自由能-82.24±2.51 kJ/mol。MD模拟显示复合物RMSD值稳定在0.2-0.3nm，证实结合稳定性。

生物信息学验证

TCGA数据分析显示：

• SRC在肺腺癌(LUAD)、胃癌(STAD)等17种肿瘤中显著高表达

• CASP3在19种肿瘤中异常高表达，与胶质瘤(GBMLGG)患者不良预后显著相关

• 核心靶点表达与M0/M1型巨噬细胞浸润呈正相关

机制探讨

GO/KEGG分析揭示TBEP可能通过以下途径发挥作用：

1. 激活SRC介导的PI3K/AKT和STAT3通路促进细胞增殖

2. 干扰CASP3依赖性凋亡与非凋亡功能

3. 调控肿瘤微环境中免疫细胞浸润

这项研究创新性地构建了TBEP-多癌种关联网络，首次提出SRC/CASP3可能是TBEP环境暴露的广谱生物标志物。从公共卫生角度，为制定阻燃剂使用规范提供了科学依据；从临床转化视角，为开发靶向干预策略指明了新方向。未来需通过体内外实验进一步验证这些计算预测结果，并探索TBEP暴露剂量与肿瘤风险的定量关系。

研究特别指出，TBEP与SRC的结合位点涉及SER94、ASP99等关键氨基酸，这与既往报道的SRC致癌活性中心高度重叠。而CASP3-TBEP复合物中观察到的ARG341盐桥相互作用，可能解释其凋亡功能异常的原因。这些原子水平的发现为理解环境污染物直接干预细胞信号传导提供了结构生物学基础。

值得注意的是，该研究也存在一定局限性：缺乏体外活性验证实验，未能建立剂量-效应关系模型，且未考虑TBEP代谢产物DBEP的潜在影响。后续研究可通过建立类器官模型或人群队列，进一步验证这些计算预测的生物学意义。