综述：脂质纳米颗粒：癌症免疫治疗中核酸递送的有前景工具

这篇综述系统阐述了脂质纳米颗粒(LNPs)在癌症免疫治疗中的关键作用，重点探讨了其作为核酸药物(包括siRNA、mRNA、circRNA等)递送载体的结构优势(如离子化脂质/DLin-MC3-DMA)和临床转化潜力(如OnpattroTM和COVID-19 mRNA疫苗)，揭示了LNPs通过增强抗原呈递细胞(APCs)摄取、促进内体逃逸等机制提升肿瘤免疫治疗效果，为突破传统疗法的局限性提供了新思路。

　　

脂质纳米颗粒：癌症免疫治疗的核酸递送革命

引言

癌症免疫治疗与核酸疗法的结合正重塑肿瘤治疗范式。然而，治疗分子降解、细胞摄取受限、核内递送需求等挑战制约着临床疗效。脂质纳米颗粒(LNPs)凭借其独特的结构和功能特性，成为突破这些瓶颈的关键技术。从首款siRNA药物Onpattro^TM到COVID-19 mRNA疫苗，LNPs已证明其变革性潜力。

脂质纳米颗粒的组成与优化

LNPs的核心在于其精密设计的四大组分：

1. 离子化阳离子脂质：如DLin-MC3-DMA（pKa 6.2-6.5），通过pH依赖性电荷转换实现核酸封装和内体逃逸。相较于传统阳离子脂质（如DOTAP），其可降解酯键设计（如C12-200）显著降低毒性。

2. PEG化脂质：1.5% PEG-脂质（如DMG-PEG2000）平衡循环时间与细胞摄取，但需警惕抗PEG抗体的"加速血液清除"效应。

3. 辅助磷脂：DOPE或DSPC通过促进六方相(H_II)形成增强膜融合。

4. 胆固醇：稳定颗粒结构并协同内体逃逸。

LNP类型与癌症应用

• 脂质体：如Doxil^?（PEG化阿霉素）利用EPR效应靶向肿瘤，但面临包封率低的问题。

• 固体脂质纳米粒(SLNs)：晶体结构实现缓释，但载药量受限。

• 纳米结构脂质载体(NLCs)：液态脂质（如三油酸甘油酯）的引入使载药量提升5倍，在乳腺癌（如紫杉醇/miR-200c共递送）中显示协同效应。

• 杂化纳米粒：如聚合物-脂质杂化系统可同时递送CRISPR质粒与化疗药物（如索拉非尼）。

核酸疗法的免疫激活机制

1. mRNA疫苗：

   • 核苷修饰（如假尿苷）减少IFN-α应答，延长蛋白表达。

   • 临床研究显示，B16F10黑色素瘤模型中gp100/TRP2 mRNA-LNPs诱导CD8⁺T细胞应答，肿瘤体积缩小60%。

2. siRNA沉默：

   • PCTAIRE1 siRNA-LNPs在结直肠癌中实现持续4天的基因沉默，凋亡率提升3倍。

   • P2X7受体靶向siRNA在三阴性乳腺癌中抑制转移。

3. circRNA优势：

   • 环状结构抵抗核酸酶降解，在B16黑色素瘤模型中引发持久抗原特异性T细胞反应。

临床转化与挑战

目前已有6款LNP药物获批：

• Onpattro^TM：首款siRNA药物，靶向TTR治疗淀粉样变性。

• Comirnaty^?：COVID-19 mRNA疫苗，展示LNP的大规模应用可行性。

挑战包括：

1. 靶向性不足（仅0.7%剂量到达肿瘤）。

2. 抗PEG抗体导致的过敏反应（发生率1.1%）。

3. 规模化生产的批次差异（粒径波动>15%）。

未来方向

1. 智能递送系统：pH响应型LNPs在肿瘤微环境（pH 6.5）触发释放。

2. 联合疗法：PD-1抗体与IL-12 mRNA-LNPs联用，小鼠生存期延长80%。

3. AI驱动设计：机器学习预测最优脂质组合，如含亚油酰基的脂质体转染效率提升5倍。

LNPs正推动癌症治疗进入"核酸药物2.0时代"，其模块化设计将为个性化免疫治疗开辟新路径。