氧化应激下HepG2人肝癌细胞中补体C3基因的调控机制及分子通路解析

研究人员针对氧化应激导致补体C3异常调控的科学盲区，通过HepG2细胞模型揭示了H2O2诱导的氧化应激通过FOXO1/HNF4α复合体调控C3启动子结合的新机制。研究发现MAPK(ERK1/2/p38/JNK)、AMPK及NF-κB通路协同介导C3抑制，为代谢综合征和动脉粥样硬化的免疫调控提供新靶点。

　　

当细胞遭遇氧化应激时，活性氧(ROS)和活性氮(RNS)会像破坏分子般在细胞内堆积，对DNA、蛋白质和脂质等细胞组件展开无差别攻击，这种分子层面的混乱与动脉粥样硬化等重大疾病密切相关。补体系统核心成员C3蛋白在此过程中扮演着双重角色——既是免疫防御的关键战士，又可能化身促炎因子助推代谢综合征发展。

科学家们将目光聚焦于HepG2人肝癌细胞系，这个能模拟正常肝细胞功能的特殊平台揭开了有趣发现：当过氧化氢(H₂O₂)在细胞中制造氧化应激环境时，C3基因的转录活动明显偃旗息鼓，其蛋白分泌也随之减少。深入探究发现，转录因子FOXO1原本是C3表达的积极推手，但氧化应激通过精妙调控FOXO1与其搭档HNF4α形成的蛋白复合体，改变了它们与C3启动子的结合状态。

研究团队在C3启动子远端区域发现了一组全新的FOXO1结合位点集群，这些分子"开关"对FOXO1/HNF4α复合体调控C3表达至关重要。更引人注目的是，MAPK家族三大主要通路——ERK1/2、p38和JNK激酶，连同能量感应器AMPK以及炎症调控大师NF-κB，共同构成了氧化应激抑制C3生产的信号网络。这些发现如同拼图般串联起氧化应激-信号通路-转录调控-C3表达的科学链条，为理解免疫代谢疾病提供了分子水平的解密钥匙。