综述：HSP90抑制剂开发的最新进展：构效关系与生物学评价研究

本综述系统梳理了2020年至今HSP90抑制剂研发领域的重要突破，重点解析了含苯并噻唑（Benzothiazole）、异恶唑（Isoxazole）等杂环结构的抑制剂构效关系（SAR），通过分子对接（Molecular Docking）和生物学评价揭示了HSP90在癌症、神经退行性疾病等病理过程中的调控机制，为靶向HSP90的抗肿瘤药物设计提供了前瞻性指导。

　　

Abstract

热休克蛋白90（HSP90）作为细胞稳态的核心调控因子，其分子伴侣功能在癌症、阿尔茨海默病等疾病中呈现显著异常。最新研究表明，通过苯甲酰胺（Benzamide）、喹唑啉（Quinazoline）等杂环结构抑制HSP90 ATP酶活性，可有效阻断客户蛋白（Client Proteins）的异常折叠，这为开发新一代靶向药物提供了关键突破口。

结构特征与病理机制

HSP90的N端结构域存在独特的ATP结合口袋，该位点与吡唑（Pyrazole）类抑制剂的结合能可达-9.8 kcal/mol。冷冻电镜研究显示，伊沙替尼（Isatin）衍生物可通过与Asp93形成氢键网络，诱导构象变化进而破坏HSP90-Cdc37复合物的形成。

杂环抑制剂开发进展

基于吡啶酮（Pyrimidinone）骨架的第三代抑制剂表现出纳摩尔级IC₅₀值，其中化合物17b对乳腺癌细胞MCF-7的抑制率高达82%。值得注意的是，咪唑（Imidazole）并嘧啶类化合物通过增强与Tyr139的π-π堆积作用，使血浆半衰期延长至36小时。

临床转化前景

目前有7个HSP90抑制剂进入II期临床，其中SNX-5422对非小细胞肺癌的客观缓解率（ORR）达31%。但需注意Geldanamycin衍生物因肝毒性限制了临床应用，这提示未来需优化抑制剂的选择性指数。

该领域的发展印证了多学科交叉研究的价值——从计算机辅助药物设计（CADD）指导的虚拟筛选，到类器官模型验证的生物学功效，HSP90抑制剂正推动着精准医疗时代的靶向治疗革新。