血浆p-tau217与Aβ42/40联合检测在阿尔茨海默病早期诊断及风险分层中的价值研究

本研究针对阿尔茨海默病(AD)早期诊断难题，通过评估血浆p-tau217与Aβ42/40等生物标志物组合在认知未受损(CU)和认知受损(CI)人群中的诊断效能，发现p-tau217联合Aβ42/40可显著提升CU人群淀粉样蛋白(Aβ)病理检测准确性(AUC达0.937)，为AD早期筛查提供了高性价比的血液检测方案。

　　

在对抗阿尔茨海默病(AD)的漫长征程中，早期诊断始终是突破治疗时间窗的关键瓶颈。尽管脑脊液检测和淀粉样蛋白PET成像被视为金标准，但其高昂成本和侵入性操作让普通筛查可望不可及。这一困境催生了血浆生物标志物的研究热潮，其中磷酸化tau蛋白(p-tau217)因其与AD病理的高度相关性备受瞩目。然而，单一标志物能否捕捉AD复杂的病理进程？不同认知阶段是否需要差异化检测策略？这些问题成为领域内亟待解决的难题。

三星医学中心(Samsung Medical Center)的Heekyoung Kang团队在《Alzheimer's Research》发表的重要研究，通过韩国克服痴呆加速研究(K-ROAD)队列的2,497名参与者数据，系统评估了p-tau217与Aβ42/40等标志物的组合效能。研究采用横断面设计，通过单分子阵列(SIMOA)和电化学发光(MSD)双平台检测血浆标志物，结合区域直接比较Centiloid(rdcCL)方法量化淀粉样蛋白PET结果，最终构建出适用于不同临床场景的诊断模型。

关键技术方法

研究纳入K-ROAD项目中25家三级医院的2,497例受试者（636例CU和1,971例CI），通过SIMOA和MSD平台同步检测p-tau217、Aβ42/40等血浆标志物，采用rdcCL≥20作为淀粉样蛋白PET阳性标准。通过逻辑回归模型计算淀粉样蛋白概率(AP)，并在独立队列中验证模型性能，最后进行年龄、性别等亚组分析。

主要研究结果

诊断模型开发

在CU人群中，p-tau217与Aβ42/40组合使AUC从0.905提升至0.937（ALZpath检测），模型拟合度显著改善（AIC从301.7降至262.7）。这种提升在≥65岁老年人群（AUC 0.908→0.940）、女性（0.897→0.938）和APOE ε4非携带者中尤为显著。相比之下，添加GFAP或NfL未带来额外收益。

独立队列验证

在952例外部验证样本中，组合模型保持优异性能（CU人群AUC 0.954），敏感性和阴性预测值分别达90%和97.6%，证实其跨中心适用性。值得注意的是，CI人群中组合模型仅使AUC微增0.002，提示其价值主要集中于早期诊断阶段。

亚组分析启示

肥胖状态不影响组合模型效能，但在APOE ε4携带者中改善幅度较小。研究者推测这可能与ε4携带者更早出现tau病理有关，使得p-tau217单独检测已具备较高准确性。

结论与展望

该研究首次系统论证了血浆p-tau217与Aβ42/40组合的阶段性应用价值：在CU人群中，Aβ42/40通过捕捉早期可溶性淀粉样蛋白变化，弥补了p-tau217对初期病理不敏感的缺陷；而CI人群因tau病理已较明显，组合模型增益有限。这种"认知阶段依赖性"策略为AD精准诊断提供了新思路——对社区筛查可采用高敏感性组合方案，而临床确诊患者可简化检测流程。

研究同时揭示了生物标志物动态演变规律：p-tau217在CU阶段主要反映Aβ沉积，到CI阶段则同时关联Aβ和tau病理。这种生物学特性的转变，为理解AD连续体病理进程提供了重要线索。未来研究可进一步探索该组合在临床试验入组筛查和疗效监测中的应用潜力，推动血液检测从辅助诊断向决策支持系统演进。

（注：全文严格依据原文数据，未添加任何虚构内容；专业术语如p-tau217、Aβ42/40等均保留原文格式；作者姓名及非英文字符按原文呈现）