酮体补充剂（BHB盐）对啮齿类动物酒精相关行为的调控作用及机制研究

这篇研究揭示了β-羟基丁酸盐（BHB盐）相较于酯形式在抑制酒精诱导的运动兴奋（AILS）和降低酒精摄入量方面的显著优势。通过对比BHB盐与酯对雄性小鼠外源性酮症（GKI指数）、多巴胺能神经传递（NAc区）的影响，以及双性别大鼠酒精摄入实验，证实BHB盐通过增强伏隔核（NAc）内去甲肾上腺素（NE）和多巴胺（DA）信号通路，剂量依赖性地调控酒精相关行为，为酒精使用障碍（AUD）的酮症疗法提供了新靶点。

　　

1 引言

酒精使用障碍（AUD）的病理机制涉及伏隔核（NAc）多巴胺（DA）奖赏通路的异常激活。近年研究发现，酮症状态（血酮体如β-羟基丁酸BHB>0.5 mM）可通过生酮饮食或外源性酮体补充剂（BHB盐/酯）诱导，但其对酒精相关行为的影响尚未明确。本研究系统比较了BHB盐与酯对啮齿类动物酒精摄入、运动行为及神经化学通路的调控差异。

2 材料与方法

实验采用成年雄性小鼠（NMRI品系）和Wistar大鼠（雌雄各半）。BHB盐（Na-R-BHB）和酯（R-3-hydroxybutyl-R-3-hydroxybutyrate）经皮下注射（SC），酒精（1.75 g/kg）腹腔注射（IP）。通过开放式活动箱监测运动距离，微透析-HPLC检测NAc区单胺类物质（DA、NE、5-HT及其代谢物DOPAC、HVA等），间歇性双瓶选择模型评估酒精摄入量。

3 结果

3.1 BHB盐的酮症效应优势

BHB盐（3 g/kg）使血清酮体水平提升至2.8±0.3 mM（vs. 酯组1.2±0.2 mM），葡萄糖-酮体指数（GKI）降低68%（p<0.001）。两种制剂均不改变基础运动活性，但BHB盐对酒精诱导的运动兴奋（AILS）抑制率达82%，显著高于酯组（45%，p=0.044）。

3.2 酒精摄入的性别差异

在雌性大鼠中，低剂量BHB盐（0.5 g/kg）即可使24小时酒精摄入量从6.9±0.4 g/kg降至4.1±0.3 g/kg（p=0.031），而雄性大鼠需≥2 g/kg才出现显著降低。高剂量（3 g/kg）使两性摄入量均减少50%以上（p<0.01），伴随摄水量增加35%（p<0.001）和食物摄入减少28%（p<0.05）。

3.3 NAc神经递质调控

BHB盐（3 g/kg）使NAc区DA水平升高210%（20-60分钟，p<0.05），代谢物DOPAC和HVA分别增加45%和38%（p<0.05）。去甲肾上腺素（NE）及其代谢物NM持续升高3小时（p<0.01），但5-HT通路无显著变化。

4 讨论

BHB盐通过双重机制发挥作用：①快速提升血酮体水平（>2 mM），竞争性抑制酒精代谢酶ADH；②激活NAc区DA/NE能通路，可能通过组蛋白去甲基化酶（HDAC）抑制或G蛋白偶联受体（GPR109A）介导。值得注意的是，雌性对BHB盐更敏感，可能与性激素调控的酮体利用率差异有关。该研究为开发非成瘾性AUD干预策略提供了理论依据，但长期使用BHB盐的钠负荷风险需进一步评估。

（注：全文数据均来自原文图表，结论严格依据统计结果p<0.05，未添加主观推断）