益生菌Parabacteroides johnsonii通过促进BCAAs向BSCFAs转化改善代谢紊乱的机制研究

这篇研究揭示了肠道益生菌Parabacteroides johnsonii（P. johnsonii）通过代谢支链氨基酸（BCAAs）生成支链短链脂肪酸（BSCFAs，如异丁酸盐isobutyrate），从而改善高脂饮食（HFD）诱导的代谢紊乱。研究发现，P. johnsonii通过抑制组蛋白去乙酰化酶3（HDAC3）活性，上调成纤维细胞生长因子1（FGF1）的表达，增强肠道屏障功能并减轻系统性炎症。此外，天然产物水苏糖（stachyose）可促进P. johnsonii生长，进一步验证了菌群-代谢物-宿主互作的调控网络。

　　

1 引言

肥胖与肠道菌群失调密切相关，其特征是益生菌减少和有害菌增多。支链氨基酸（BCAAs）如缬氨酸（valine）、亮氨酸（leucine）和异亮氨酸（isoleucine）在肥胖患者血浆中水平升高，可能通过激活mTORC1信号和氧化应激导致胰岛素抵抗。肠道菌群可通过代谢BCAAs生成支链短链脂肪酸（BSCFAs，如异丁酸盐isobutyrate、异戊酸盐isovalerate等），但其在代谢紊乱中的作用尚不明确。

2 结果

2.1 肥胖患者肠道菌群分析

肥胖患者粪便中Parabacteroides属丰度显著降低，其中P. johnsonii与血糖、血脂指标呈负相关。

2.2 P. johnsonii改善代谢紊乱

活菌（LPJ）干预可减轻HFD小鼠体重增长、改善糖耐量和血脂异常，而灭活菌（KPJ）无此效果。LPJ还抑制肝脏脂质合成基因（如Fabp1）并促进β-氧化基因（如Pgc1α）表达。

2.3 抗炎与肠道屏障修复

LPJ降低结肠、肝脏和脂肪组织中炎症因子（Il6、Il1β）表达，恢复紧密连接蛋白（ZO-1、Occludin）和黏液分泌，减少血清LPS和FITC-葡聚糖泄漏。

2.4 抗生素模型验证

在抗生素清除菌群的小鼠中，LPJ仍能改善代谢表型，证实其作用不依赖其他菌群。

2.5 BCAAs代谢机制

P. johnsonii通过同源porA基因将BCAAs转化为BSCFAs，其中异丁酸盐与肥胖症状相关性最强。

2.6 异丁酸盐的模拟效应

外源异丁酸盐干预重现了LPJ的效果，包括代谢改善和FGF1表达上调。RNA测序显示，异丁酸盐通过抑制HDAC3活性，增加FGF1B启动子区H3K14乙酰化，从而激活转录。

2.7 水苏糖的协同作用

水苏糖促进P. johnsonii生长，增强BCAAs向BSCFAs转化，间接调控FGF1通路。

3 讨论

本研究首次揭示P. johnsonii通过BCAAs-BSCFAs代谢轴改善代谢紊乱的机制，其中异丁酸盐-HDAC3-FGF1通路是关键。与已知的P. distasonis不同，P. johnsonii的独特功能拓展了Parabacteroides属的益生潜力。水苏糖作为天然促生剂，为代谢性疾病的菌群干预提供了新策略。

4 结论

P. johnsonii及其代谢产物异丁酸盐通过重塑肠道菌群代谢和表观遗传调控，成为改善肥胖和相关代谢紊乱的潜在靶点。