FR054通过抑制O-GlcNAc糖基化并激活铁死亡增强胶质母细胞瘤对替莫唑胺的敏感性

本研究揭示了靶向己糖胺生物合成途径（HBP）抑制剂FR054在克服胶质母细胞瘤（GBM）替莫唑胺（TMZ）耐药中的突破性作用。通过抑制磷酸葡糖胺变位酶3（PGM3）降低蛋白O-GlcNAc糖基化水平，同时上调HMOX1/下调GPX4诱导铁死亡，FR054显著增强TMZ在细胞、类器官及原位移植瘤模型中的抗肿瘤效果，为临床逆转TMZ耐药提供了新策略。

　　

胶质母细胞瘤（GBM）作为最具侵袭性的原发性脑肿瘤，其治疗面临替莫唑胺（TMZ）耐药的重大挑战。最新研究发现，靶向代谢重编程关键通路——己糖胺生物合成途径（HBP）的小分子抑制剂FR054，能通过双重机制有效逆转TMZ耐药。

TMZ耐药细胞的代谢特征

通过渐进式浓度递增法建立的TMZ耐药株（U87-TR/A172-TR）显示，耐药细胞中HBP通路显著激活，关键酶PGM3表达升高。蛋白质组学分析发现，耐药细胞中UDP-N-乙酰葡糖胺（UDP-GlcNAc）生物合成过程显著富集，伴随整体蛋白O-GlcNAc糖基化水平升高。临床数据分析进一步证实，PGM3高表达与GBM患者不良预后显著相关，且在肿瘤细胞中特异性高表达。

FR054的协同增效机制

分子对接显示FR054与PGM3具有强结合亲和力（Vina Score < -5）。在体外实验中，FR054（25-75μM）使TMZ的IC₅₀值降低2-28倍，Bliss协同指数最高达28.91。类器官模型证实，FR054+TMZ组合引发显著细胞死亡（SYTOX Green阳性率增加3倍）。动物实验显示，高剂量FR054（120 mg/kg bid）联合TMZ使原位移植瘤荧光强度降低80%，中位生存期显著延长。

铁死亡激活的关键通路

转录组测序揭示，联合治疗组中铁死亡相关基因（HMOX1、NQO1等）显著上调，而GPX4表达下降。验证实验显示：

• 细胞内Fe²⁺浓度增加2.5倍（FerroOrange染色）

• ROS水平升高3倍（DCFH-DA检测）

• 谷胱甘肽（GSH）含量降低60%

• 铁死亡标志物PTGS2 mRNA表达上调4倍

O-GlcNAc糖基化的调控作用

Western blot证实FR054可剂量依赖性降低O-GlcNAc修饰水平。机制上，抑制PGM3可能通过KEAP1-NRF2-HMOX1轴：减少KEAP1的Ser104位点O-GlcNAc修饰，促进NRF2核转位，进而激活下游促铁死亡基因表达。

该研究首次阐明HBP-PGM3-O-GlcNAc轴在TMZ耐药中的核心地位，FR054通过"代谢干预-表观调控-细胞死亡"三级级联反应克服耐药。未来需优化FR054的血脑屏障穿透性，但其联合策略已为GBM治疗开辟了新途径。