瑞典双胞胎登记研究揭示：绝经年龄与痴呆风险的U型关联及其内分泌机制

这篇研究通过分析瑞典双胞胎登记系统（STR）中10,832名女性的数据，首次发现自然绝经年龄（AOM）与痴呆风险呈U型关联——过早（<45岁）或过晚（>64岁）绝经均显著增加风险，而手术绝经（IM）则呈现线性负相关。研究强调了雌激素（通过AOM表征）在痴呆病理过程中的多通路调控作用，挑战了"越多越好"的激素暴露传统观点，为女性认知健康的跨学科研究提供了新方向。

　　

1 BACKGROUND

女性绝经期卵巢功能衰退导致雌激素水平骤降，这与男性随年龄逐渐下降的睾酮模式形成鲜明对比。雌激素通过神经保护和心血管保护通路发挥作用，因此绝经年龄（AOM）被假设为影响痴呆病理过程的关键因素。尽管基础研究支持这一假说，但临床证据存在矛盾：2016年meta分析否定AOM与痴呆的关联，而后续研究却报告早绝经（AOM<45）和卵巢早衰（POI，AOM<40）增加风险。这些分歧可能源于方法论差异——多数研究将连续变量AOM人为分类，且未区分自然绝经（SM）与手术绝经（IM）的内分泌差异。

2 METHODS

研究纳入STR中完成"生命跨度双胞胎筛查"（SALT）的10,832名女性。通过电话访谈收集生殖健康史，包括AOM、妇科手术史和外源性激素使用情况。痴呆诊断结合临床评估（MCCC）和瑞典国家患者登记系统数据，采用年龄尺度Cox比例风险模型，调整生育次数、教育程度和吸烟史等协变量。

关键方法学创新包括：

• 严格区分SM（12个月自发闭经）和IM（卵巢切除）

• 使用三次样条函数验证非线性关联

• 在激素未暴露（na?ve）亚组和APOE ε4携带者中验证结果

3 RESULTS

主要发现：

• U型曲线：SM女性中，AOM每偏离均值（约51岁）10年，痴呆风险增加30%（HR_早绝经=2.5，HR_晚绝经=2.0）

• 线性关联：IM女性中，每延迟1年绝经降低5.8%痴呆风险

• 分层分析：APOE ε4携带者的U型关联更显著（p=0.058），而激素未暴露者模式不变

敏感性分析：

• 限制AOM在40-60岁范围仍保持U型趋势

• 三次样条模型确认非线性关联（p<0.058）

• 早绝经（<45岁）使风险增加20%，但POI（<40岁）未达显著性

4 DISCUSSION

研究发现挑战了传统认知：

1. 雌激素双相作用：U型曲线表明过高或过低雌激素暴露均有害，符合"雌激素时间窗"理论

2. 手术绝经特殊性：IM的线性关联可能反映手术对激素系统的急性干扰

3. APOE ε4交互：遗传风险可能放大内分泌变化的影响

临床启示：

• 需开发个性化激素干预策略，而非简单补充

• 应关注极早/极晚绝经女性的认知监测

5 CONCLUSION

这项大规模队列研究首次揭示AOM与痴呆风险的U型关联，为理解性别特异性痴呆机制提供了新视角。未来需要整合内分泌、遗传和生活方式因素，建立女性认知健康的精准预防体系。