线粒体功能障碍与多发性自身免疫疾病的因果关联：多组学孟德尔随机化与共定位分析揭示关键靶点

本研究通过多组学孟德尔随机化（MR）与共定位分析，揭示了线粒体功能障碍与自身免疫疾病（AIDs）的因果关联。研究人员利用大规模人群数据（303?590–456?348参与者）及多层级定量性状位点（QTL），鉴定出ATAD3A、TOP1MT等4个Grade-II线粒体基因对多发性肌炎、骨关节炎等AIDs的显著影响（OR: 1.41–1.56, pSMR?

　　

线粒体功能紊乱与自身免疫疾病（Autoimmune Disorders, AIDs）的因果关系一直扑朔迷离。这项研究如同一位基因侦探，巧妙运用多组学工具箱——从孟德尔随机化（Mendelian Randomization, MR）到贝叶斯共定位分析，对10种常见AIDs（样本量高达456?348人）展开了一场分子层面的"刑侦破案"。

研究团队以1136个线粒体相关基因附近的顺式变异位点为"基因工具"，通过甲基化定量性状位点（mQTL）、基因表达QTL（eQTL）和蛋白QTL（pQTL）的三维证据链，锁定了四个"二级嫌疑基因"。其中ATAD3A和TOP1MT像两把双刃剑，显著推高多发性肌炎风险（OR分别达1.41和1.42，p_SMR?

最精彩的发现当属UQCRH基因——其变异体rs41292543宛如分子级别的"人格分裂"，通过cg11235697位点甲基化使多发性肌炎风险飙升56%（p_SMR?=?3.02e-04），却又通过基因表达产生17%的保护效应。这些发现为自身免疫疾病的精准治疗打开了线粒体靶向药物开发的"潘多拉魔盒"。