单细胞图谱揭示抗乙酰胆碱受体抗体阳性全身型重症肌无力对FcRn阻断疗法的异质性响应机制

这篇研究通过单细胞RNA测序(scRNA-seq)构建了未经治疗和接受FcRn阻断剂Efgartigimod治疗的重症肌无力(gMG)患者外周免疫细胞图谱，揭示了B细胞异常活化、Th17通路激活等关键免疫特征。研究发现FcRn阻断可下调抗原呈递通路、增加IGHG1型BCR克隆多样性，并通过抑制Th17细胞分化改善临床症状，为理解gMG异质性治疗响应提供了分子机制层面的新见解。

背景

重症肌无力(gMG)是一种由抗乙酰胆碱受体(AChR)抗体介导的自身免疫性疾病，约80%-85%患者携带AChR-abs。这些抗体不仅促进AChR内降解，还激活补体系统。虽然新生儿Fc受体(FcRn)阻断剂Efgartigimod能有效降低致病性IgG，但约30%患者呈现亚optimal响应。本研究通过单细胞技术解析gMG免疫特征及治疗响应机制。

方法

研究纳入三个队列：队列1为10例未治疗gMG患者和6例健康对照(HC)；队列2为7例接受Efgartigimod治疗(10mg/kg×4周)患者的配对样本；队列3用于体外实验。采用10×Genomics平台进行scRNA-seq，结合流式细胞术验证Th17分化。临床响应定义为MG-ADL评分改善>3分。

结果

免疫图谱特征

在218,732个PBMCs中鉴定出22个免疫亚群。gMG患者显示记忆B细胞、CD4⁺ Tm和CD8⁺ Tem细胞扩增。B细胞呈现高度活化状态，尤其是转换记忆B细胞(高表达IGHG1)和 atypical记忆B细胞(高表达FCRL5)。CD4⁺ T细胞中Th1/Th17比例增加，伴随RUNX1等转录因子激活。

治疗响应机制

1. B细胞动态：治疗后ASC中IGHG1转录增加，但BACH2表达降低。响应良好患者显示TBX21初始高表达，治疗后下调。BCR克隆分析显示IGHG1型克隆扩增。

2. Th17抑制：IL-17信号通路基因(IL17RA/TBK1等)显著下调，流式验证显示IL-17A⁺CD4⁺ T细胞减少。体外实验证实Efgartigimod抑制Th17增殖。

3. 抗原呈递减弱：MHC II类分子互作减少，单核细胞中CCL5表达下降，提示FcRn阻断影响APC功能。

细胞互作网络

gMG患者存在增强的IFNG-IFNGR1/2和CD40LG-CD40信号。治疗后TNF/TGFB1信号流改变，ITGB2-ICAM2互作消失，显示免疫突触重塑。

讨论

研究首次揭示：

1. T-bet⁺ B细胞(TBX21高表达)可能预测治疗响应

2. FcRn阻断通过"IgG耗竭反馈"诱导IGHG1型BCR克隆增殖

3. 双重作用机制：既减少血清IgG，又抑制Th17分化

   局限性包括样本量较小和单周期治疗观察。

结论

gMG存在B/T细胞协同活化的免疫异质性。FcRn阻断通过调控抗原呈递和Th17通路发挥治疗作用，但需联合上游靶点干预以实现持续缓解。该研究为精准治疗策略提供了单细胞水平的理论依据。