BRCA1启动子甲基化预测卵巢癌PARPi疗效：来自KOMET研究的临床启示

本研究针对卵巢癌患者PARP抑制剂(PARPi)治疗选择难题，通过回顾性队列分析88例患者BRCA1启动子甲基化状态，发现甲基化阳性组(19%)的PARPi无进展生存期(PFS)显著优于非甲基化/HRD阴性组(p=0.0003)，证实MS-HRM检测的BRCA1甲基化可作为新型疗效预测标志物，为优化PARPi精准治疗提供新依据。

　　

卵巢癌作为妇科恶性肿瘤中的"沉默杀手"，约70%患者在确诊时已进展至晚期，尽管手术联合铂类化疗可带来初始缓解，但多数患者会在3年内复发。近年来，PARP抑制剂(PARPi)的问世为存在同源重组缺陷(HRD)的患者带来了曙光，但如何精准识别潜在获益人群仍是临床难题。目前主要依赖BRCA基因突变和基因组瘢痕评分(GIS)筛选患者，而表观遗传调控尤其是BRCA1启动子甲基化的临床价值尚不明确。

法国格勒诺布尔大学医院(CHU Grenoble Alpes)的研究团队开展了KOMET研究，通过甲基化特异性高分辨率熔解曲线(MS-HRM)技术检测88例卵巢癌患者的BRCA1/2启动子甲基化状态，结合HRD评分和临床随访数据，首次系统评估了甲基化对PARPi疗效的预测价值。研究发现19%肿瘤存在BRCA1启动子甲基化，这类患者接受PARPi治疗后的中位PFS显著优于非甲基化/HRD阴性组(未达到vs 5.5个月，HR=0.13)，且对铂类化疗的敏感性也更高。该成果发表于《Clinical Epigenetics》，为卵巢癌精准治疗增添了新的表观遗传学维度。

研究采用三项关键技术：1)甲基化特异性高分辨率熔解曲线(MS-HRM)检测BRCA1/2启动子CpG岛甲基化；2)65基因panel的二代测序分析肿瘤样本BRCA突变及HRR通路变异；3)Myriad MyChoice? CDX平台测定基因组不稳定性评分(GIS)，阈值设定为42分。所有分析均基于2012-2024年格勒诺布尔医院收治的88例上皮性卵巢癌患者的存档组织样本。

主要研究结果：

BRCA1甲基化与临床特征

在87例可评估样本中检出17例(19%)BRCA1启动子甲基化，且59%甲基化样本同时伴有HRD阳性。值得注意的是，24%甲基化样本存在"双重打击"现象(同时携带BRCA1突变和甲基化)。

铂类化疗敏感性

BRCA1甲基化组的中位PFS显著长于非甲基化/HRD阴性组(未达到vs 15.4个月，p=0.02)。在19例接受二线铂类治疗的非甲基化/HRD阴性患者中，74%在12个月内进展。

PARPi治疗响应

39例接受PARPi治疗的患者中，甲基化组的中位PFS未达到，而非甲基化/HRD阴性组仅5.5个月(p=0.0003)。特别值得注意的是，甲基化组中携带BRCA1突变+甲基化"双重打击"的2例患者均维持长期缓解。

生存预后

BRCA1甲基化组的总生存期(OS)显著优于非甲基化/HRD阴性组(HR=0.30，p=0.047)，且与BRCA突变/HRD阳性组无统计学差异。

这项研究首次证实MS-HRM检测的BRCA1启动子甲基化可作为独立预测因子，其临床价值等同于BRCA突变和HRD评分。尤其重要的是，研究发现约23%甲基化患者不伴有典型HRD特征，这部分患者可能被现有检测方法遗漏，却同样能从PARPi治疗中获益。研究者建议将甲基化检测纳入常规分子分型流程，与BRCA突变检测和GIS评分形成互补。

从转化医学角度看，该研究解决了三大临床痛点：1)为"BRCA野生型但PARPi敏感"现象提供表观遗传学解释；2)鉴定出非甲基化/HRD阴性这一预后不良亚组，提示需探索替代治疗方案；3)验证了MS-HRM这一适合临床推广的甲基化检测技术。Léna Nougarede和Marie Bidart团队的研究成果，为完善卵巢癌精准治疗决策树提供了关键证据，未来需在前瞻性队列中验证甲基化标志物的预测效能。