肿瘤微环境驱动乳腺癌耐药性三十年研究图谱：全球文献计量学分析

为解决乳腺癌耐药性机制复杂且缺乏系统梳理的问题，研究人员通过文献计量学方法分析了1995-2024年1303篇论文，揭示肿瘤微环境(TME)研究从内分泌受体模型转向免疫-基质交互的范式迁移，证实CAF、TAM和EV等组分通过缺氧/HIF-1α、IL-6/STAT3等通路介导耐药，为跨区域多组学联合研究提供路线图。

　　

乳腺癌治疗领域长期面临一个残酷现实：即便靶向药物层出不穷，耐药性仍如幽灵般困扰着临床。当肿瘤细胞在药物压力下"改头换面"时，科学家们逐渐意识到——这不仅是癌细胞自身的"叛变"，更是整个肿瘤微环境(TME)生态系统的"集体合谋"。从僵硬如盔甲的细胞外基质，到助纣为虐的癌症相关成纤维细胞(CAF)，再到"两面派"的肿瘤相关巨噬细胞(TAM)，这些微环境组分编织出精密的保护网络，让乳腺癌细胞在化疗、内分泌治疗甚至免疫治疗的围剿中屡屡逃脱。内江市第一人民医院普通外科的研究团队在《Discover Oncology》发表的这项研究，首次通过文献计量学手段，绘制出三十年来全球科学家探索TME与耐药性关联的认知地图。

研究人员采用文献计量学三重分析法：通过Web of Science检索1995-2024年文献构建1303篇论文数据集；利用bibliometrix包分析年度产出、引文动力学和增长率；借助VOSviewer构建共现网络。关键技术包括布尔检索策略验证(Cohen's K=0.92)、自然语言处理筛选(TF-IDF算法)、以及基于GRID数据库的机构标准化。

年度趋势分析

数据显示该领域呈现典型S型增长曲线：1995-2004年萌芽期年均仅6.7篇，2013年后进入爆发期，2024年达130篇。关键词时序演变揭示三大阶段：早期(2001-2008)聚焦"他莫昔芬耐药"和"雌激素受体"；中期(2009-2015)转向"凋亡"和"血管生成"；近期(2016-2024)则被"免疫治疗"、"单细胞测序"等前沿概念主导。

关键词网络图谱

共现网络析出四大聚类：红色TME核心簇("细胞外基质/CAF/TAM")、绿色内分泌轴("ER⁺/他莫昔芬")、蓝色分子机制("表达/抑制")及黄色桥梁节点("缺氧/多药耐药")。值得注意的是，"细胞外囊泡"与"纳米颗粒"成为最新热点，反映EV-miRNA递送耐药表型及纳米载药系统的研究热潮。

地理与机构格局

美国-中国双极体系贡献56.1%产量，主导24.4%国际合著。南京医科大学、复旦大学等中国机构在2019年后强势崛起，与哈佛医学院等传统中心形成技术互补。合作网络呈现"东方临床规模+西方技术深度"的协同模式，如中美联合的HER2-CAFCI试验系列。

机制演进图谱

研究捕捉到耐药解释范式的根本转变：从早期ER⁺细胞的自主突变模型，发展为TME介导的生态系统理论。CAF通过IL-6激活STAT3通路庇护ER⁺细胞；M2型TAM在TNBC中搭建免疫豁免区；缺氧-HIF-1α轴上调HER2⁺肿瘤的ABC转运蛋白；EV携带的miR-155更实现耐药性状的"细胞间传染"。这些发现促使临床试验设计转向联合策略，如CDK4/6抑制剂联用抗IL-6抗体。

这项研究不仅系统梳理了TME研究的知识脉络，更揭示出未来突破方向：基于单细胞空间组学解析CAF异质性，开发EV靶向的纳米载药系统，以及建立跨种族PDX生物样本库。正如作者强调，只有融合东方临床资源与西方技术平台的"全息式"研究，才能最终瓦解肿瘤微环境为耐药性构筑的铜墙铁壁。