综述：肿瘤微环境调控巨噬细胞极化的研究进展

这篇综述系统阐述了肿瘤微环境(TME)如何通过代谢产物、细胞因子和表观遗传机制调控巨噬细胞向M1/M2表型极化，揭示了TAMs(肿瘤相关巨噬细胞)代谢重编程(如糖酵解/氧化磷酸化转换)和免疫检查点(如PD-L1/CSF-1R)在肿瘤免疫逃逸中的核心作用，为开发靶向巨噬细胞极化的联合免疫治疗策略(如CAR-M疗法)提供了理论依据。

　　

肿瘤微环境的特征与组成

肿瘤微环境(TME)是由肿瘤细胞、免疫细胞(如T细胞、巨噬细胞)、基质细胞(如癌症相关成纤维细胞CAFs)和非细胞成分(如细胞外基质ECM、乳酸)组成的动态生态系统。其中免疫抑制性细胞(MDSCs、Tregs)和M2型巨噬细胞通过分泌IL-10、TGF-β等因子塑造免疫抑制微环境，而ECM中的胶原蛋白和纤连蛋白则通过机械信号(YAP/TAZ通路)影响细胞行为。

巨噬细胞的生物学特性

巨噬细胞源自骨髓单核细胞，具有显著可塑性。在TME中，肿瘤细胞分泌的CCL2等趋化因子招募单核细胞并分化为TAMs，这些细胞通过表型转换参与免疫平衡调控。有趣的是，最新单细胞测序技术发现巨噬细胞存在M1/M2混合表型，传统二元分类已无法涵盖其功能多样性。

巨噬细胞极化的分子机制

M1极化由IFN-γ/LPS通过JAK-STAT1通路激活，伴随糖酵解增强和促炎因子(IL-12、TNF-α)分泌；而IL-4/IL-13通过STAT6诱导M2极化，其特征是精氨酸酶1(Arg1)上调促进多胺合成。值得注意的是，TME中乳酸通过组蛋白乳酰化修饰(H3K18la)表观遗传调控M2相关基因，而缺氧诱导的HIF-1α则抑制M1标志物表达。

M1/M2分类的局限性

前沿技术揭示巨噬细胞在体内呈现连续表型谱系：

• 同一细胞可共表达iNOS(M1)和Arg1(M2)

• 表面标志物(如CD206/CD86)无法完全表征功能状态

• 时空动态变化受局部代谢信号(如ATP/ROS梯度)调控

巨噬细胞极化的双重作用

抗肿瘤效应：

M1型通过ROS杀伤肿瘤细胞，并分泌IL-12激活CD8⁺ T细胞。临床前研究表明TLR9激动剂CpG ODN可促进M1极化。

促肿瘤效应：

M2型TAMs通过VEGF促进血管生成，并通过IDO介导的色氨酸代谢抑制T细胞功能。最新发现SPP1⁺ TAMs通过SPP1-CD44轴招募Tregs，酪氨酸激酶抑制剂尼洛替尼可阻断该通路。

肿瘤微环境的多维调控

代谢重编程：

肿瘤源性外泌体携带PKM2增强巨噬细胞糖酵解，而氧化型LDL(oxLDL)通过CD36内吞促进M2极化。

机械信号：

ECM硬度通过整合素-FAK-YAP通路调控极化方向，层流剪切力则通过PIEZO1离子通道抑制STAT1磷酸化。

治疗策略突破：

• CAR-M疗法：靶向HER2的CAR巨噬细胞在实体瘤中展现穿透优势

• 纳米载体：负载siRNA的纳米颗粒可沉默Arg1基因

• 天然化合物：钙绿藻苷B通过抑制MMP12降低M2/M1比率

• 联合治疗：PD-1抗体修饰的载药囊泡(PML@Len)实现免疫-抗血管协同

未来展望

破解巨噬细胞"三维可塑性"(表型、代谢、表观遗传)需建立单细胞多组学平台，开发CRISPR靶向编辑(如PKM2/IDH)技术，并通过类器官-免疫细胞共培养模型筛选特异性M2逆转剂。临床转化方面，基于TAMs动态表型的液体活检指导个体化治疗将成为趋势。