甲状腺癌发病机制的多模态解析：孟德尔随机化揭示AXIN1的因果关联与单细胞测序描绘肿瘤微环境异质性

本研究通过整合孟德尔随机化(MR)与单细胞RNA测序(scRNA-seq)技术，揭示了炎症蛋白基因AXIN1_EIF4EBP1与甲状腺癌风险的因果关联，并绘制了肿瘤微环境中六种细胞亚群的动态分化轨迹。研究人员发现AXIN1表达水平每增加一个单位可使甲状腺癌风险提升29.1%（IVW方法，p<0.05），同时单细胞解析揭示了上皮细胞与成纤维细胞的多状态分化特征。该研究为甲状腺癌的精准防治提供了新的分子靶点和细胞理论基础。

　　

甲状腺癌作为发病率增长最快的内分泌恶性肿瘤，其发病机制始终是学界关注的焦点。尽管多数患者预后良好，但约15-20%的病例会发展为侵袭性亚型，传统治疗手段收效甚微。更棘手的是，目前对甲状腺癌的遗传易感机制与肿瘤微环境动态变化间的关联认知仍存在巨大空白。慢性炎症作为癌症发生的"第七大特征"，在甲状腺这一特殊免疫微环境中的作用机制尤其值得深究。

南京医科大学附属肿瘤医院头颈外科的研究团队在《Discover Oncology》发表的最新研究，创新性地采用多模态分析策略，将遗传流行病学方法与单细胞解析技术相结合，首次系统阐明了炎症相关基因变异与甲状腺癌风险的因果关系，并绘制了肿瘤生态系统的单细胞图谱。这项研究不仅为甲状腺癌的早期预警提供了新靶点，更揭示了微环境细胞群落的动态演化规律。

研究团队主要运用了三大关键技术：基于GWAS数据库的双向孟德尔随机化分析（含MR Egger、加权中位数等五种方法），10x Genomics平台的单细胞转录组测序（测序深度50,000 reads/cell），以及Monocle3伪时序分析算法。样本来源于公共数据库GSM8627211的甲状腺癌组织单细胞数据。

孟德尔随机化分析揭示炎症蛋白的因果效应

通过分析4EBP1_EIF4EBP1等五种炎症蛋白基因，研究发现AXIN1_AXIN1表达与甲状腺癌风险呈显著正相关（加权中位数OR=1.396，IVW OR=1.291），而ADA_ADA展现保护效应（简单模式OR=0.731）。敏感性分析证实AXIN1的致癌效应具有剂量依赖性，且不受单个SNP影响。

单细胞图谱解析肿瘤生态系统

scRNA-seq鉴定出六类核心细胞群：上皮细胞（EPCAM⁺）、T细胞（CD3D⁺）、自然杀伤细胞（NCAM1⁺）、成纤维细胞（COL1A1⁺）、基质细胞和巨噬细胞（CD68⁺）。

伪时序分析揭示细胞命运决定

自然杀伤细胞与巨噬细胞富集于伪时序早期，而上皮细胞和成纤维细胞呈现多分支演化。关键调控基因AGRN表达量沿伪时序梯度上升，而免疫检查点分子ISG15在各类细胞中持续高表达。

分子特征与临床启示

研究首次证实AXIN1介导的Wnt通路失调是甲状腺癌的因果风险因素，其效应值超过已知环境因素如电离辐射。单细胞数据揭示的NK细胞早期浸润特征，为免疫治疗时机选择提供了理论依据。上皮-间质转化（EMT）相关基因在伪时序后期的激活，解释了甲状腺癌转移的细胞学基础。

该研究的创新性体现在三个维度：方法学上开创了MR-scRNAseq联合分析范式；理论上阐明了炎症微环境与遗传风险的交互机制；临床上提出的AXIN1靶向干预策略，有望改变目前甲状腺癌缺乏有效化学预防措施的现状。值得注意的是，在甲状腺这个特殊的内分泌器官中，高碘环境可能使炎症信号产生不同于其他癌种的生物学效应，这为后续研究指明了独特方向。