单细胞解析与机器学习揭示胃癌转移新靶点：Meta_B细胞通过BTLA通路驱动免疫抑制的机制研究

本研究针对胃癌(GC)转移微环境中B细胞亚群功能不清的难题，通过整合单细胞RNA测序(scRNA-seq)和TCGA-STAD大样本数据，首次鉴定出转移富集型B细胞亚群meta_B细胞。研究发现该亚群高表达CLEC2B/YBX3，通过BTLA-TNFRSF14通路与巨噬细胞互作形成免疫抑制微环境，并构建10基因预后模型精准预测患者化疗敏感性。成果为克服免疫治疗耐药提供了新靶点，发表于《Discover Oncology》。

　　

胃癌作为全球第三大癌症死因，其转移过程犹如"特洛伊木马"般隐秘而致命。尽管免疫治疗为晚期患者带来希望，但肿瘤微环境(TME)中B细胞亚群的"身份之谜"始终阻碍疗效突破。传统研究将B细胞简单归类为"保护者"，却忽视了转移灶中特定亚群可能扮演的"双面间谍"角色——这正是中国医科大学研究人员在《Discover Oncology》发表的最新研究要破解的科学谜题。

研究团队运用三大核心技术：基于GSE163558/GSE166555数据库的scRNA-seq解析B细胞异质性；通过hdWGCNA（高维加权基因共表达网络分析）和LASSO-Cox回归构建预后模型；结合CellChat分析细胞互作网络。样本涵盖胃癌原发灶、淋巴结/肝转移灶及正常组织共22例，并验证于结直肠癌数据集。

2.9 B细胞异质性分析

单细胞图谱揭示24,899个细胞中，淋巴结转移灶特异性存在CLEC2B^high/YBX3^high的B细胞亚群（命名为meta_B细胞）。

显示该亚群在肝转移中持续存在，暗示其跨癌种转移调控作用。

2.11 功能特征解析

伪时序分析显示meta_B细胞处于分化终末态，其1,454个差异基因富集于T细胞分化（P<0.001）等通路，但免疫应答评分 paradoxically降低，提示"免疫麻痹"特性。

揭示该亚群通过BTLA-TNFRSF14轴与巨噬细胞形成"免疫抑制突触"。

2.14 预后模型构建

从hdWGCNA模块筛选的SRP14、LGALS1等10基因标志，将患者分为高低风险组（HR=1.876, P<0.001）。高风险组呈现M2巨噬细胞浸润增强（P<0.01）和TIDE评分升高，但对阿昔替尼等5种药物敏感性增加（IC50降低30-50%）。

这项研究犹如打开胃癌转移的"潘多拉魔盒"，首次揭示meta_B细胞通过"免疫检查点非依赖"的BTLA通路塑造转移前微环境。其创新性体现在三方面：①发现B细胞亚群的空间特异性分布规律；②提出"免疫代谢重编程"导致化疗敏感性改变的假说；③建立可临床转化的预后预测体系。尽管样本量限制需进一步验证，但为破解免疫治疗耐药提供了"精准导航"新思路——靶向meta_B细胞或可联合现有疗法，改写胃癌转移患者的生存结局。