TGF-β/Smad3通路调控胰腺癌细胞生长及干细胞特性的机制研究与治疗潜力

针对胰腺癌(PC)高恶性度与癌症干细胞(CSC)驱动的治疗难题，广州医科大学附属第四医院肿瘤科团队通过生物信息学分析与体外实验，揭示TGF-β/Smad3通路通过促进PC细胞增殖、迁移及维持CD24+/CD44+/CD133+干细胞特性加剧肿瘤进展。该研究为靶向干预该通路改善PC预后提供理论依据，发表于《Discover Oncology》。

胰腺癌作为消化系统最致命的恶性肿瘤之一，五年生存率长期低于10%，其治疗困境主要源于早期转移、治疗抵抗和易复发等特性。近年研究发现，癌症干细胞(CSC)亚群在肿瘤再生和耐药中扮演关键角色，而转化生长因子-β(TGF-β)信号通路在癌症中的双重作用机制——早期抑癌与晚期促癌的转换，更成为研究焦点。然而，该通路如何通过Smad3分子调控胰腺癌干细胞特性的具体机制尚不明确，这正是广州医科大学附属第四医院肿瘤科Yanling Zhang团队开展本研究的出发点。

研究人员首先通过GEPIA和XIANTAO平台进行生物信息学挖掘，发现TGF-β和Smad3在胰腺癌组织中显著高表达且与不良预后相关。随后采用PANC-1细胞系模型，通过shRNA干扰和过表达质粒转染技术，结合MTT法、划痕实验、流式细胞术等技术系统评估了该通路对肿瘤生物学行为的影响。

3.1 TGF-β/Smad3通路在胰腺癌中的激活

生物信息学分析显示，胰腺癌组织中TGF-β和Smad3 mRNA水平较正常组织显著升高(P<0.05)，且高表达患者总生存期更短。实验验证发现PANC-1细胞中两者mRNA和蛋白表达量均高于正常HPDE6-C7细胞(P<0.01)，证实该通路在胰腺癌中异常激活。

3.2 Smad3表达调控对通路活性的影响

Western blot结果显示，TGF-β干扰可显著降低Smad3蛋白水平(P<0.01)，而Smad3过表达则能上调TGF-β表达，表明两者存在正反馈调节机制。

3.3 对细胞恶性表型的调控作用

功能实验表明，抑制Smad3可使PANC-1细胞增殖率下降42%、迁移能力减弱，凋亡率增加2.3倍(P<0.01)；反之，Smad3过表达则显著增强这些恶性表型。

3.4 对干细胞特性的影响

在球体形成实验中，Smad3抑制组形成的肿瘤球体数量和直径分别减少65%和58%(P<0.01)，而CD24⁺/CD44⁺/CD133⁺干细胞标志物阳性细胞比例下降3.8倍，证实该通路对维持CSC特性至关重要。

这项研究首次系统阐明了TGF-β/Smad3通路通过正反馈循环促进胰腺癌进展的双重机制：既驱动肿瘤细胞增殖迁移，又维持干细胞特性。特别值得注意的是，Smad3作为该通路核心效应分子，其过表达足以逆转TGF-β抑制带来的抗肿瘤效应，这为开发特异性Smad3抑制剂提供了理论依据。研究人员在讨论中指出，虽然TGF-β通路在早期癌症中可能发挥抑癌作用，但在胰腺癌等恶性程度高的肿瘤中，针对Smad3的靶向干预可能成为突破治疗瓶颈的新策略。该发现不仅深化了对胰腺癌干细胞调控机制的认识，更为联合靶向治疗和传统化疗提供了新思路，具有重要的临床转化价值。