综述：外泌体疗法：治疗椎间盘退变的希望之路

这篇综述系统阐述了外泌体（exosomes）在椎间盘退变（IVDD）治疗中的潜力。作者指出，源自间充质干细胞（MSCs）的外泌体可通过递送miRNA（如miR-146a、miR-532-5p）和蛋白质，调节细胞外基质（ECM）合成、抑制炎症（如TNF-α/IL-1β）和凋亡（通过Akt/mTOR通路），为IVDD提供微创再生策略。当前研究聚焦于外泌体工程化（如circRNA_0050205装载）和临床转化挑战（如NCT04849429试验）。

　　

引言

椎间盘（IVD）是脊柱中关键的纤维软骨结构，由髓核（NP）、纤维环（AF）和软骨终板（CEP）组成，负责缓冲机械压力并维持脊柱灵活性。椎间盘退变（IVDD）因衰老、机械负荷或遗传因素导致NP脱水、ECM降解和神经压迫，引发慢性疼痛。传统疗法如药物或手术仅缓解症状，而外泌体疗法通过调节细胞微环境，成为再生医学的新方向。

椎间盘退变的病因

机械负荷与结构损伤：长期负重或不良姿势导致AF撕裂和NP脱水。研究表明，机械应力上调TLR4/TNF-α等炎症因子，加速ECM降解。

遗传与表观调控：COL11A1/COL1A1基因多态性和DNA甲基化异常破坏ECM稳态，增加IVDD风险。

炎症微环境：退变椎间盘内M1巨噬细胞极化（通过miR-27a-3p/PPARγ轴）和ER应激加剧细胞凋亡，形成恶性循环。

外泌体的治疗潜力

来源与功能：MSCs、NP细胞或胎盘来源的外泌体携带miRNA（如miR-4450/ZNF121）、circRNA（如circ_0050205）和MATN3蛋白，通过以下机制发挥作用：

• ECM修复：上调胶原II和聚集蛋白聚糖（aggrecan），抑制MMP-13降解。

• 抗炎作用：靶向NF-κB通路，降低IL-1β/TNF-α水平。

• 细胞保护：激活Akt/mTOR自噬通路，减少NPC凋亡（如通过PTEN siRNA）。

工程化策略：

• 靶向递送：外泌体装载circRNA_0072464可通过miR-431/NRF2通路抑制铁死亡。

• 支架联合：透明质酸水凝胶缓释外泌体，增强NP再生并抑制焦亡（pyroptosis）。

临床转化挑战

目前仅NCT04849429试验探索PRP-外泌体复合物注射疗法。需解决外泌体分离标准化、规模化生产和长期安全性问题。未来可结合CRISPR-Cas9（如通过外泌体递送SOX9基因）或3D生物打印支架优化疗效。

结论

外泌体疗法通过多靶点调控IVDD病理进程，但其临床应用仍需克服技术瓶颈。随着工程化技术进步，这一领域有望为脊柱退行性疾病提供突破性解决方案。