TRP通道家族新发现：MCOLN3/TRPV4作为肝细胞癌双重效应生物标志物的孟德尔随机化与多组学整合分析

本研究通过孟德尔随机化(MR)技术揭示了TRP通道家族成员MCOLN3和TRPV4与肝细胞癌(HCC)的因果关系，发现MCOLN3高表达增加HCC风险(OR=1.59)，而TRPV4具有保护作用(OR=0.597)。研究整合多组学分析验证了靶点表达特征，发现两者可作为免疫治疗和靶向治疗的潜在生物标志物，为HCC精准治疗提供了新靶点。

　　

肝细胞癌(HCC)作为最具侵袭性的原发性肝癌，其治疗面临严峻挑战。尽管靶向药物和免疫检查点抑制剂(ICIs)的应用改善了患者预后，但五年生存率仍不理想。在这一背景下，瞬时受体电位(TRP)通道家族因其在肿瘤微环境中的多效性调控作用引起关注，但TRP成员与HCC的因果关系尚不明确。华南大学医学院华南医院肝胆胰外科的研究团队通过创新性的孟德尔随机化(MR)结合多组学分析，在《Human Genomics》发表重要成果，首次系统阐明了TRP通道家族与HCC的遗传因果关系。

研究采用三大关键技术：1)基于欧洲人群(n=475,638)和东亚人群(n=161,323)的GWAS数据，利用eQTLGen Consortium的TRP家族eQTL数据进行两样本MR分析；2)通过表型扫描和多元MR(MVMR)排除混杂因素；3)整合TCGA、ICGC等数据库进行转录组和单细胞测序验证，并结合DrugBank和TTD数据库进行药物预测。

研究结果部分，"Identification of causal TRPs for HCC"显示，经Bonferroni校正后，MCOLN3是唯一显著的风险因子(OR=1.59，P=3.24×10^-4)，其效应在东亚验证队列中得以确认(OR=1.44)。值得注意的是，TRPV4虽未通过多重检验校正，但在双队列中均显示保护效应(欧洲OR=0.597；东亚OR=0.62)，且通过所有敏感性检验。单细胞转录组分析揭示MCOLN3在肿瘤细胞高表达，而TRPV4主要在非肿瘤细胞表达。

"Basal metabolic rate may partially mediate the causal effect of TRPV4 on HCC"部分通过MVMR分析发现，基础代谢率可能介导TRPV4对HCC的20%保护效应，这解释了TRPV4通过能量代谢调控肿瘤发生的新机制。

"Exploring the potential of TRPs as therapeutic targets"鉴定出多个潜在治疗药物：顺铂可下调MCOLN3表达，大麻二酚(CBD)作为TRPV4激动剂可能通过诱导线粒体自噬发挥抗肿瘤作用。特别发现MCOLN3高表达患者对索拉非尼更敏感，而MCOLN3/TRPV4低表达患者可能更受益于免疫治疗。

结论部分强调，该研究首次通过遗传学证据确立TRP通道与HCC的因果关系，突破既往仅依赖观察性研究的局限。MCOLN3/TRPV4的双向调控模式为HCC分层治疗提供新思路：MCOLN3抑制剂联合靶向治疗可能增强疗效，而TRPV4激动剂可能通过代谢重编程抑制肿瘤。研究建立的"遗传风险-表达特征-治疗响应"关联模型，为TRP通道的临床转化奠定理论基础。值得注意的是，TRPV4在不同癌种中的相反作用提示其机制复杂性，未来需开展多中心研究明确其时空特异性功能。