全外显子测序结合多基因风险评分揭示台湾人群慢性肾病和终末期肾病的遗传易感性机制

本研究针对台湾地区高发的慢性肾病(CKD)和终末期肾病(ESKD)，采用全外显子测序(WES)技术对500例台湾人群进行基因分析，发现PKD1、COL4A4等已知肾病基因的罕见变异，并鉴定出PEX1、GANAB等新候选基因。通过多基因风险评分(PGS)证实遗传风险对肾功能(eGFR)的预测价值高于糖尿病等合并症，为亚洲人群肾病精准防治提供重要依据。研究成果发表于《Journal of Biomedical Science》。

　　

台湾地区是全球肾病负担最重的地区之一，慢性肾病(CKD)患病率达15.46%，终末期肾病(ESKD)透析治疗率更是高居世界前列。面对这一重大公共卫生问题，台北医科大学(Taipei Medical University)的研究团队开展了一项突破性研究，通过整合基因组学与临床数据，揭示了台湾人群肾病遗传易感性的独特特征。这项重要成果近期发表在生物医学领域权威期刊《Journal of Biomedical Science》上。

传统观点认为糖尿病、高血压等是肾病主要诱因，但临床观察发现，即便控制这些危险因素，部分人群仍会发展为ESKD。这种个体差异提示遗传因素可能发挥关键作用。虽然全基因组关联研究(GWAS)已鉴定出一些常见变异，但它们仅能解释小部分遗传风险。相比之下，罕见变异虽然频率低，但效应值更大，可能是"缺失的遗传力"重要来源。然而，东亚人群特别是台湾地区肾病罕见变异的研究仍属空白。

为解决这一关键问题，台北医科大学药学院临床药学系、肾脏内科等多个团队合作，严格筛选500例台湾受试者(200例CKD、200例ESKD和100例健康对照)，采用Illumina NovaSeq平台进行全外显子测序(WES)，平均测序深度达100×。研究创新性地结合多种生物信息学分析方法，包括：(1)基于ANNOVAR和VEP的变异注释；(2)利用ClinVar、CADD等四套标准评估变异致病性；(3)通过GO、KEGG等数据库进行通路富集分析；(4)构建多基因风险评分(PGS)模型评估累积遗传效应。研究结果还在美国"全民研究计划"(All of Us)和日本东北医疗超大型队列(ToMMo)的亚洲人群中进行验证。

研究首先在已知单基因肾病基因中取得重要发现。在COL4A4基因上鉴定出两个变异：rs149117087在健康人群中频率更高，可能具有保护作用；而rs150979437在ESKD患者中显著富集(16例vs 2例对照)，提示其促进疾病进展的作用。值得注意的是，虽然APOL1是非洲人群重要的肾病风险基因，但在台湾队列中未检测到相关变异，凸显了种族差异。研究还发现PKD1基因的rs550768338变异仅存在于健康人和ESKD患者，而在CKD患者中完全缺失，这种独特分布模式为ADPKD(常染色体显性多囊肾病)的发病机制提供了新线索。

通路分析揭示了肾病进展的分子机制。最突出的发现是纤毛病相关通路在CKD和ESKD中均显著富集，包括纤毛组装、轴丝形成等过程。COL4A4和PKD1都是纤毛相关基因，新发现的DYNC2H1也参与纤毛运输，这些结果共同支持"纤毛功能障碍是肾病核心机制"的假说。此外，CKD相关基因富集于NOD样受体信号和肌醇代谢通路，反映炎症反应的重要性；而ESKD基因则与谷胱甘肽代谢、TCA循环等代谢过程相关，提示氧化应激和能量代谢紊乱在终末期肾病中的关键作用。

多基因风险评分(PGS)分析获得突破性发现。ESKD的PGS与估算肾小球滤过率(eGFR)呈现强负相关(r=-0.71)，远高于CKD PGS的预测力(r=-0.13)。将人群按PGS三分位分组后，低遗传风险组eGFR显著高于中、高风险组。更值得注意的是，在高PGS人群中，糖尿病等传统危险因素对肾功能的影响减弱，表明遗传风险可能主导疾病进程。这一发现在AoU亚洲队列中得到验证，ESKD患者的PGS显著高于对照(p=0.045)，为临床应用提供了依据。

研究还发现了一些具有潜在保护作用的变异。PDE6A基因的rs147047715和PROKR2基因的rs201835496仅在健康人群中检出，而在病例组中完全缺失。台湾生物银行(Taiwan Biobank)独立队列分析证实rs147047715与较高eGFR相关，这些发现为开发新型肾脏保护药物提供了分子靶点。

这项研究首次系统描绘了台湾人群CKD和ESKD的罕见变异谱，建立了适用于亚洲人群的遗传风险评估体系。其临床意义在于：(1)高遗传风险人群可能需要更早干预，如加强血压控制、使用RAAS抑制剂等肾脏保护药物；(2)低风险人群则可重点控制糖尿病、肥胖等可改变因素；(3)新发现的保护性变异为药物开发指明方向。研究也存在一定局限，如样本量相对较小、部分变异功能尚未明确等，需要在更大规模队列中验证。

总的来说，这项研究通过创新性地整合WES和PGS技术，揭示了台湾人群肾病的独特遗传架构，为精准医学实践提供了重要工具。随着成本降低和知识积累，遗传风险评估有望成为肾病防治的常规手段，助力实现"精准 nephroprotection"的愿景。未来研究应关注基因-环境交互作用，并探索针对纤毛通路和代谢异常的靶向治疗策略。