综述：胶质母细胞瘤代谢组学：揭示诊断、预后和靶向治疗的生物标志物

这篇综述系统阐述了胶质母细胞瘤（GBM）代谢重编程的特征，重点分析了糖酵解（Warburg效应）、氨基酸代谢和尿素循环等关键通路的异常调控。通过整合体外模型、体内模型、组织及体液（血浆、唾液、脑脊液）的代谢组学研究，揭示了2-羟基戊二酸（2-HG）、谷胱甘肽（GSH）、胆碱衍生物等生物标志物与MGMT启动子甲基化、IDH突变状态的关联性，为GBM的精准诊断和靶向治疗提供了新思路。

　　

背景

胶质母细胞瘤（GBM）作为成人最常见的原发性恶性脑肿瘤，具有生长迅速、分子异质性高和侵袭性强等特点。当前标准治疗方案包括手术切除联合放疗和替莫唑胺（TMZ）化疗，但患者常因治疗抵抗和复发导致生存期有限。代谢组学技术通过分析细胞、组织或生物体液中的代谢物变化，为GBM的分子机制研究和个体化治疗策略开发提供了新视角。

代谢组学研究模型

体外模型显示，GBM细胞代谢特征表现为：

• 糖酵解中间体（如G6P、乳酸）和谷氨酸水平升高

• 磷酸戊糖途径（PPP）代谢物（核糖-5-磷酸）积累

• 谷胱甘肽（GSH/GSSG）比值增高与干细胞特性相关

  

动物模型证实：

• 肿瘤区域葡萄糖代谢物（UDP-葡萄糖）和脂肪酸（棕榈酸）显著增加

• 替莫唑胺治疗可改变血浆中腺嘌呤、柠檬酸等代谢物水平

组织代谢特征

临床样本分析发现：

• IDH突变型GBM特征性积累2-HG（较野生型高10倍）

• 复发GBM中神经酰胺类脂质减少，提示治疗抵抗机制

• 肿瘤边缘区丙氨酸/肌酸比值高于核心区，反映微环境异质性

生物标志物潜力

体液检测显示：

• 血浆：鸟氨酸/尿酸比值可区分GBM与其他脑肿瘤

• 脑脊液：瓜氨酸和异柠檬酸水平与肿瘤分级正相关

• 唾液：戊糖磷酸途径代谢物与患者预后显著相关

临床转化应用

磁共振波谱成像（MRSI）已实现：

• 胆碱/NAA比值>2.2作为高级别胶质瘤诊断标准

• 乳酸/NAA≥0.4预测放疗后复发风险

• 2-HG检测用于IDH突变患者的疗效监测

靶向治疗新策略

关键代谢干预靶点包括：

1. Warburg效应：酮体饮食联合抗血管生成药（贝伐珠单抗）

2. 谷氨酸通路：AMPAR抑制剂（吡仑帕奈）抑制肿瘤浸润

3. 氧化应激：靶向xCT转运体（SLC7A11）增强化疗敏感性

4. 表观遗传：IDH突变抑制剂调控2-HG依赖的甲基化修饰

挑战与展望

当前局限在于肿瘤时空异质性对代谢检测的影响，未来需结合单细胞代谢组学和人工智能分析技术。液态活检中胞外囊泡代谢物检测、靶向纳米颗粒递药系统等创新方法，将为GBM的早期诊断和精准治疗开辟新途径。