综述：促甲状腺激素受体基因突变：受体结构改变与甲状腺功能紊乱的相关性研究

这篇综述系统梳理了1993年以来甲状腺刺激激素受体（TSHR）基因突变与甲状腺功能紊乱（包括甲亢、甲减及甲状腺肿瘤）的关联性研究，揭示了TSHR作为关键自身抗原（与甲状腺球蛋白TG、甲状腺过氧化物酶TPO并列）在甲状腺激素代谢和甲状腺细胞调控中的核心作用，特别关注其独特结构域突变对受体功能的分子机制影响。

　　

促甲状腺激素受体（TSHR）的生物学特性

作为G蛋白偶联受体超家族成员，TSHR具有独特的胞外域结构，包含富含亮氨酸重复序列（LRR）和铰链区。其与甲状腺刺激激素（TSH）的特异性结合可激活G_s/cAMP和G_q/PLC信号通路，调控甲状腺细胞的增殖与激素分泌。

突变热点与功能紊乱的关联

研究发现，TSHR跨膜区（TMD）第3、5、6螺旋的错义突变（如D633H、I486F）常导致组成性激活，引发非自身免疫性甲亢；而胞外域突变（如P52T、R109Q）则多与受体 trafficking缺陷相关，导致先天性甲减。甲状腺肿瘤中，体细胞突变（如M453T）通过持续激活MAPK通路促进细胞恶性转化。

突变类型与临床表型的分子基础

功能获得性突变（如A623V）使受体处于持续激活状态，模拟TSH信号导致毒性结节性甲状腺肿；功能丧失性突变（如R450H）则因受体表达减少或失活引发激素抵抗。值得注意的是，某些突变（如L629F）表现出组织特异性效应，仅在甲状腺滤泡细胞中显现病理表型。

诊断与治疗启示

基因筛查可鉴别TSHR突变导致的非典型甲状腺疾病，如家族性妊娠剧吐伴甲亢综合征。针对突变受体的靶向治疗策略正在探索中，如变构调节剂可选择性抑制组成性激活突变体，而分子伴侣药物可能纠正错误折叠受体。

未来研究方向

需进一步阐明TSHR突变体与免疫系统互作的机制，特别是在Graves病中的双重作用。单细胞测序技术将有助于解析突变受体在甲状腺异质细胞群体中的差异效应，为精准医疗提供新靶点。