棕榈酸通过神经酰胺/CCL2轴增强间充质干细胞对巨噬细胞的免疫调节作用

肥胖相关的高游离脂肪酸环境可能影响间充质干细胞（MSCs）疗法的免疫调节功能。本研究揭示棕榈酸（Palmitate）通过激活神经酰胺（Ceramide）合成通路促进MSCs分泌CCL2，从而增强其对巨噬细胞（MDMs）的免疫抑制能力，为肥胖患者MSC治疗策略提供新见解。

　　

随着全球肥胖率攀升，患者体内高游离脂肪酸环境对细胞疗法的潜在影响亟待探索。间充质干细胞（MSCs）的免疫调节功能高度依赖微环境信号，但棕榈酸（Palmitate）——肥胖患者血清中最丰富的游离脂肪酸，此前被证实会损害MSCs对T细胞的抑制作用。这一矛盾现象引发思考：在巨噬细胞（MDMs）主导的炎症疾病中，棕榈酸是否会产生不同影响？

来自爱尔兰梅努斯大学（Maynooth University）Kathleen Lonsdale人类健康研究所的研究团队在《Stem Cell Research》发表研究，首次揭示棕榈酸通过神经酰胺（Ceramide）/CCL2轴增强MSCs对巨噬细胞的免疫调节功能。研究人员采用多组学技术，包括基因表达分析（qPCR）、蛋白质检测（ELISA）、流式细胞术和功能性共培养实验，结合临床肥胖患者血清样本验证，系统解析了棕榈酸调控MSCs免疫调节的新机制。

棕榈酸增强MSCs对巨噬细胞的免疫调节作用

通过1:20比例的MSC-MDM共培养体系发现，0.4mM棕榈酸预处理24小时的MSCs显著增强对LPS刺激巨噬细胞TNFα分泌的抑制（p<0.01），同时提升抗炎因子IL-10产量。这种效应与细胞凋亡无关（补充图3），提示存在主动调控通路。

CCL2是核心效应分子

转录组分析显示，棕榈酸特异性上调PTGS2（COX-2）、IL-6、CCL2和ANGPTL4基因（图1C-F），其中CCL2在蛋白水平验证为关键介质（图1H）。中和抗体实验证实，阻断CCL2完全消除棕榈酸的增强效应（图2E），而外源添加C2神经酰胺可模拟该现象（图4）。

神经酰胺合成通路的桥梁作用

机制研究表明，棕榈酸通过上调神经酰胺合成酶CERS4/5（图3A-B）促进神经酰胺新生合成。抑制剂Fumonisin B1阻断该通路后，CCL2分泌（图3E）和免疫调节功能（图3G-H）均被逆转。临床样本进一步显示，肥胖患者血清能诱导MSCs产生更多CCL2（图3F）。

这项研究突破性地揭示，棕榈酸对MSCs的调控具有细胞类型特异性——虽然损害T细胞抑制，却通过Ceramide/CCL2轴增强巨噬细胞调节。这为肥胖相关炎症疾病（如动脉粥样硬化、糖尿病肾病）的MSC治疗提供重要启示：棕榈酸富集环境可能更利于巨噬细胞介导的免疫调节。研究同时提出CCL2作为疗效预测标志物的潜在价值，为个体化细胞治疗策略开发奠定基础。