人牙髓干细胞治疗亨廷顿病的II期随机双盲对照研究：安全性及疗效评估

本研究针对亨廷顿病(HD)缺乏疾病修饰疗法的临床困境，开展了一项II期随机双盲对照试验，评估静脉输注人牙髓干细胞(hDPSCs)制剂NestaCell?的安全性和疗效。结果显示两种剂量(1×106/kg和2×106/kg)均显著改善UHDRS-TMS(总运动评分)和TFC(总功能容量)，MRI提示潜在神经保护作用，为HD治疗提供了新型细胞疗法选择。

　　

亨廷顿病(HD)作为一种罕见的常染色体显性遗传神经退行性疾病，给全球约每10万人中的2.71个家庭带来毁灭性打击。这种由HTT基因中CAG三核苷酸异常扩增导致的疾病，通常在患者壮年时期突然发作，伴随舞蹈样动作、认知衰退和精神症状的三重打击，在20年内逐步剥夺患者的运动能力和人格尊严。尽管现有药物如VMAT2抑制剂能暂时缓解症状，但无法阻挡神经元的持续死亡。更令人沮丧的是，近年来针对突变亨廷顿蛋白(mHTT)的基因沉默药物如tominersen，以及抗炎抗体pepinemab等创新疗法，在临床试验中纷纷折戟沉沙。这种"靶点明确却治疗无门"的困境，促使科学家将目光转向具有多靶点调控潜力的干细胞疗法。

来自巴西的研究团队将希望寄托在一种特殊的人牙髓干细胞(hDPSCs)上。这些源自儿童乳牙的干细胞不仅具有神经嵴起源的先天优势，还能分泌脑源性神经营养因子(BDNF)等关键神经保护因子。更妙的是，它们低表达的MHC II类分子使其能躲避免疫系统的攻击，为异体移植提供了可能。临床前研究显示，这些细胞在HD大鼠模型中能上调纹状体中DARPP-32和D2R的表达，而小鼠实验证实约2%的静脉输注细胞能穿越血脑屏障。这些发现催生了NestaCell^?——一种符合GMP标准的冻干细胞制剂。

研究人员采用三项关键技术：通过流式细胞术确保细胞表达CD105/CD90/CD73≥90%且HLA-DR≤2%；采用混合效应重复测量模型(MMRM)分析纵向临床数据；运用扩散张量成像(DTI)定量白质变化。研究对象为35名21-65岁的HD患者，按2:2:1随机分组接受不同剂量治疗或安慰剂，共进行9次静脉输注。

主要结果

安全性分析：在121例治疗相关不良事件(TEAE)中，仅6例与治疗相关，主要为毛发改变(4例)和静脉炎(1例)，无剂量限制性毒性。两组严重不良事件发生率与安慰剂相当(7.1% vs 0%)，证实静脉输注安全性。

疗效终点：

• 运动功能：治疗组UHDRS-TMS较基线显著改善(-4.06分 vs 安慰剂+7.79分，p=0.005)，其中高剂量组效果更持久。

  

• 日常生活能力：高剂量组TFC评分提升1.53分(p=0.011)，意味着患者可能恢复如自主进食等关键功能。

• *影像学改变：DTI显示治疗组白质体积减少速度较安慰剂减缓21.3%，虽未达统计学意义，但提示潜在神经保护作用。

讨论与展望

这项研究首次证明静脉输注hDPSCs能同时改善HD患者的运动功能和日常生活能力，其机制可能涉及BDNF分泌和突触保护。与需要脑内注射的胎儿神经元移植相比，这种无创疗法展现出独特优势。尽管MRI结果需要更大样本验证，但3.7-4.2分的TMS改善已超过HD自然进展的年恶化值(约3分/年)，具有明确临床意义。

值得关注的是，治疗组出现的毛发再生现象暗示hDPSCs可能激活毛囊干细胞，为探索其旁分泌机制提供了新线索。未来III期试验需扩大样本量并延长随访，同时监测神经丝轻链(NfL)等生物标志物。这项来自巴西的创新研究，为全球HD患者点燃了新的希望之火。