GM-CSF通过CCL22介导的T细胞反应维持类风湿关节炎单核细胞前体的促炎特征

本研究揭示了GM-CSF在类风湿关节炎(RA)中的新机制：通过STAT5信号通路和代谢重编程，GM-CSF分化的巨噬细胞(GM-DMs)能保留单核细胞的促炎特性，并驱动CCL22介导的Th1/Th17细胞分化。北京医院团队通过转录组学、代谢分析和功能实验，首次证明CCL22与疾病活动度(DAS28-CRP)正相关，为靶向GM-CSF/CCL22轴治疗RA提供了理论依据。

　　

类风湿关节炎(RA)被称为"不死的癌症"，其核心病理特征是滑膜中免疫细胞的异常活化。在这场"炎症风暴"中，巨噬细胞扮演着关键角色——它们像战场上的指挥官，既能释放促炎因子加剧关节破坏，又能分泌抗炎物质促进修复。然而长期以来，科学家们困惑于：为何来自外周血的单核细胞在迁移至滑膜后会"黑化"为促炎的M1型巨噬细胞？北京医院风湿免疫科团队在《Journal of Translational Medicine》发表的研究，为这个谜题提供了全新解答。

研究人员采用多组学联用策略：从8例初治RA患者和健康对照者分离CD14⁺单核细胞，通过GM-CSF或M-CSF诱导分化为巨噬细胞后，进行转录组测序(RNA-seq)、海马能量代谢分析(Seahorse)和流式细胞术；另用27例独立队列验证发现；结合公共数据库(GSE89408等)进行生物信息学分析；通过Transwell实验和T细胞分化培养阐明CCL22功能。

GM-CSF驱动促炎表型维持

转录组分析显示，GM-CSF分化的RA巨噬细胞(GM-DMs)保留单核细胞前体的M1特征基因(如IL-6、CXCL5)，而M-CSF分化组(M-DMs)该特征消失。滑膜检测证实GM-CSF水平与疾病活动度(DAS28-CRP)呈正相关。

代谢异常与STAT5超活化

流式检测发现RA单核细胞对GM-CSF刺激呈现STAT5磷酸化(p-STAT5)增强。代谢分析显示RA GM-DMs存在"能量危机"：氧化磷酸化(OXPHOS)能力提升40%，但糖酵解受损，这种"高耗能"状态可能维持其持续活化。

CCL22作为关键效应分子

蛋白互作网络锁定CCL22为最显著上调趋化因子。实验验证RA GM-DMs的CCL22分泌量是健康对照的3.2倍，且与滑膜M1巨噬细胞浸润程度正相关。功能上，CCL22像"化学引诱剂"般招募CD4⁺T细胞，并诱导其分化为促炎的Th1/Th17细胞，而非调节性T细胞(Treg)。

这项研究首次阐明GM-CSF通过三重机制加剧RA进展：①维持单核细胞源巨噬细胞的"促炎记忆"；②引发STAT5驱动的代谢紊乱；③通过CCL22募集致病性T细胞。特别是发现CCL22作为连接先天免疫(巨噬细胞)与适应性免疫(T细胞)的"桥梁分子"，为开发新型靶向药物提供了理论依据。当前针对GM-CSF的单抗(如mavrilimumab)已进入临床试验，结合本研究结果，未来或可探索CCL22中和抗体与现有疗法的联合策略，为难治性RA患者带来希望。