SAA1+成纤维细胞通过调控巨噬细胞炎症与趋化加剧牙周炎的多组学机制研究

本研究针对牙周炎(PD)微环境中细胞互作机制不明的难题，通过整合单细胞RNA测序(scRNA-seq)、空间转录组和转录组数据，首次鉴定出SAA1+成纤维细胞(SAA1+Fib)亚群。该亚群通过分泌SAA/CXCL/CSF家族趋化因子招募巨噬细胞，并激活NF-κB通路促进炎症。动物实验证实SAA1在PD模型中显著上调，基因敲除实验揭示其通过TLR4/TLR2/MyD88轴调控巨噬细胞M1极化。研究为靶向SAA1治疗PD提供了新策略，发表于《Journal of Translational Medicine》。

　　

牙周炎作为全球高发的慢性炎症性疾病，不仅导致牙齿支持组织破坏，还与糖尿病、心血管疾病等全身性疾病密切相关。传统治疗手段如机械清创虽能暂时控制症状，却难以阻断炎症微环境中复杂的细胞互作网络。尤其令人困惑的是，为何牙周组织的炎症反应会持续放大？近年研究发现，成纤维细胞与免疫细胞（特别是巨噬细胞）的"跨界对话"可能是关键，但受限于传统技术的分辨率，这一过程的分子机制始终未能阐明。

南昌大学第二附属医院口腔医学中心的研究团队创新性地采用多组学整合策略，通过对65,979个牙周组织单细胞的分析，首次在牙周炎微环境中鉴定出一个独特的SAA1⁺成纤维细胞亚群。研究人员发现，这群细胞如同炎症"指挥官"，通过分泌血清淀粉样蛋白A1(SAA1)等信号分子，不仅将巨噬细胞"招募"至病变部位，还通过NF-κB通路将其极化为促炎的M1型，形成恶性循环。该研究为理解牙周炎的发病机制提供了全新视角，相关成果发表于《Journal of Translational Medicine》。

研究主要采用四大关键技术：①整合GSE171213等3个scRNA-seq数据集构建牙周炎单细胞图谱；②结合GSE206621空间转录组数据通过多模态交叉分析(MIA)定位SAA1⁺Fib空间分布；③建立小鼠结扎性牙周炎模型验证临床发现；④应用CRISPR-Cas9构建SAA1基因敲除的L929细胞系进行功能验证。

多组学数据揭示SAA1⁺Fib的空间特征

通过整合28个样本的65,979个细胞数据，研究发现PD组SAA1⁺Fib比例显著增加（p<0.05）。空间转录组显示该亚群富集于结合上皮下方的结缔组织，与巨噬细胞的空间共定位程度在PD中提升3.2倍。CellChat分析揭示SAA1⁺Fib通过CXCL/SAA/CSF信号轴与巨噬细胞建立特异性通讯。

SAA1调控巨噬细胞极化的分子机制

在L929细胞中敲除SAA1后，TLR4/MyD88蛋白表达下降62%（p<0.001），巨噬细胞迁移能力降低47%。共培养实验表明，SAA1缺失使RAW264.7细胞的IL-6分泌减少68%，M1标志物iNOS表达下降54%。添加重组SAA1可逆转NF-κB p65磷酸化水平的降低，证实该通路的核心调控作用。

靶向干预的转化价值

分子对接筛选出Anakinra(结合能-4.84 kcal/mol)和Naproxen sodium(结合能-3.78 kcal/mol)两种潜在抑制剂。在400 ng/mL浓度下，Anakinra使巨噬细胞TNF-α表达降低72%（p<0.001），效果优于单独基因敲除组。

这项研究不仅揭示了牙周炎微环境中"成纤维细胞-巨噬细胞"互作的新机制，更提出了靶向SAA1的治疗策略。特别值得注意的是，SAA1在患者血清中的水平与疾病活动度呈正相关（r=0.82，p<0.01），这为开发无创诊断标志物提供了可能。研究采用的"多组学整合-空间定位-功能验证"研究范式，为其他慢性炎症疾病的机制研究提供了方法论参考。