综述：CD44信号在皮肤伤口愈合和再生中的作用

这篇综述系统阐述了CD44受体及其配体透明质酸（HA）在皮肤创伤修复中的双向调控机制，重点解析了不同分子量HA（HMW-HA/LMW-HA）和羊膜来源的HC-HA/PTX3复合物通过CD44信号调控炎症反应、组织重塑和干细胞再生的分子通路（涉及TLR4、TGF-β、BMP等），为开发无瘢痕再生疗法提供了新靶点。

　　

CD44结构及其异构体

作为跨膜糖蛋白受体，CD44存在标准型（CD44s）和变异型（CD44v）两种异构体。CD44s主要与高分子量透明质酸（HMW-HA）结合激活AKT等通路，而CD44v6可作为辅助受体与VEGFR-2、c-Met等形成复合物，增强生长因子信号传递。值得注意的是，CD44v向CD44s的转换受上皮剪接调节蛋白（ESRP1）调控，这一过程与上皮-间质转化（EMT）密切相关。

CD44在伤口愈合中的动态作用

创伤微环境中，CD44通过三种状态参与修复：非活性状态、可诱导活性状态（受细胞因子调控）和持续活性状态。在CD44基因敲除小鼠模型中，胶原沉积异常导致瘢痕组织机械强度下降，证实CD44对细胞外基质重塑的关键作用。特别在糖尿病伤口中，高血糖会通过降解HA破坏CD44-eNOS信号轴，加剧血管渗漏和炎症。

免疫调控的双刃剑

CD44对免疫细胞的调控呈现分子量依赖性：

• 中性粒细胞：LMW-HA通过TLR4/CD44促进其活化，而HC-HA/PTX3选择性诱导凋亡

• 巨噬细胞：M1型中CD44硫酸化程度降低增强HA结合，促进促炎反应；M2型则相反

• T细胞：CD44⁺记忆T细胞通过Galectin-9释放激活其他免疫细胞，而HC-HA/PTX3能扩增Treg细胞

组织重塑的精密调控

• 角质形成细胞：CD44与Syndecan-1共定位调控MMP-9/14活性

• 血管内皮细胞：CD44缺失导致新生血管管腔完整性缺陷

• 成纤维细胞：CD44v6与TGFβR1形成正反馈环促进肌成纤维细胞分化，而HC-HA/PTX3通过SDF1-CXCR4通路逆转该过程

再生医学新策略

羊膜来源的HC-HA/PTX3复合物展现出独特优势：

1. 疼痛调控：通过CD44依赖途径降低伤害性神经元兴奋性

2. 干细胞维持：激活CXCR4-BMP轴保持角膜上皮干细胞多能性

3. 抗菌应用：CD44⁺巨噬细胞增强纳米颗粒靶向递送

在胎儿无瘢痕愈合中，CD44表达量较成人高2.5-4倍，而切割伤比切除伤更易维持HA高表达水平。最新研究发现，痣微环境中骨桥蛋白（Osteopontin）通过CD44v异构体激活毛囊干细胞，为再生疗法提供新思路。