钙超载通过PVT1重编程中性粒细胞命运并抑制胃癌进展的机制研究

本研究针对胃癌(GC)中PVT1异常上调的分子机制及其通过代谢调控重塑肿瘤微环境(TME)的作用展开。研究人员发现PVT1通过钙信号通路调控肿瘤相关中性粒细胞(TANs)的命运决定，首次揭示PVT1通过诱导钙超载建立代谢检查点，调节中性粒细胞的衰老过程和功能表型，为胃癌免疫治疗提供了新的代谢干预靶点。该研究发表在《Journal of Translational Medicine》。

　　

胃癌(GC)作为全球发病率第五、死亡率第四的恶性肿瘤，其治疗面临巨大挑战。尽管靶向治疗和免疫治疗取得进展，但肿瘤异质性和动态变化的肿瘤微环境(TME)仍是主要障碍。其中，肿瘤相关中性粒细胞(TANs)作为TME中重要的炎症介质，其功能状态与肿瘤进展密切相关。然而，长链非编码RNA PVT1在GC中异常高表达的分子机制及其对TANs的调控作用尚不清楚。

哈尔滨医科大学附属第二医院科研中心的研究团队在《Journal of Translational Medicine》发表的研究，揭示了PVT1通过钙信号通路调控TANs命运的新机制。研究人员通过整合临床样本分析、多组学技术和功能实验，发现PVT1通过诱导钙超载建立代谢检查点，从而影响中性粒细胞的衰老过程和功能表型。

研究采用的主要技术方法包括：对90例GC患者组织芯片进行RNA荧光原位杂交(FISH)和免疫荧光(IF)分析；通过全转录组测序(WTS)和4D标记自由定量蛋白质组学(LC-MS/MS)进行多组学整合；建立体外共培养系统研究中性粒细胞活化；使用异种移植模型验证PVT1的体内功能。

研究结果部分：

"PVT1表达与中性粒细胞浸润呈负相关并预测胃癌不良预后"：临床分析显示73.3%的GC病例PVT1阳性细胞比例增加，而61.1%的患者肿瘤组织中CD66b阳性细胞减少。PVT1+CD66b-亚组患者预后最差，中位生存期仅20.5个月。

"全转录组测序揭示PVT1沉默后胃癌细胞中钙信号通路激活"：PVT1敲除导致1,126个差异表达基因(DEGs)，显著富集于钙通道复合体和钙信号通路。功能验证显示PVT1敲除显著抑制GC细胞增殖、迁移和侵袭能力。

"蛋白质组分析揭示SYNPO分泌可能是胃癌细胞中钙信号的关键激活因子"：4D标记自由定量蛋白质组学鉴定出460个差异表达蛋白(DEPs)，SYNPO在转录和蛋白水平均显著上调，并与钙通道蛋白RYR2/RYR3存在共表达和物理相互作用。

"全转录组测序揭示敲除胃癌细胞后中性粒细胞的基因表达谱"：中性粒细胞与PVT1敲除GC细胞条件培养基共培养后，714个DEGs显著富集于钙信号通路和p53信号通路，显示延迟的衰老表型。

"钙超载和p53信号在中性粒细胞中的机制验证"：研究发现PVT1敲除GC细胞分泌的SYNPO可被中性粒细胞内化，通过调节TP53、CHEK1和SERPINE1等p53通路相关基因延缓中性粒细胞复制性衰老。

研究结论表明，PVT1在GC进展中具有双重致癌机制：一方面通过抑制中性粒细胞浸润/活化重塑TME；另一方面通过PVT1敲除破坏基因组稳定性和诱导钙超载建立代谢检查点。该研究首次证明PVT1通过协调钙稳态来调节中性粒细胞衰老和功能极化，其中SYNPO作为PVT1驱动钙信号在免疫-间质串扰中的关键下游介质。这一以PVT1为中心的代谢-免疫轴发现不仅揭示了GC免疫治疗的新靶点，还通过同时解决钙失调和中性粒细胞功能障碍，为克服TME介导的治疗耐药提供了创新策略。