GPCR-TME分类器筛选的SIGMAR1通过内质网应激调控膀胱癌进展的机制研究

本文推荐研究人员通过整合生物信息学与功能实验，构建了包含15个GPCRs和5种免疫细胞的GPCR-TME分类器，发现SIGMAR1通过调控内质网应激（ER stress）关键通路（PERK/IRE1a/ATF6）影响膀胱癌（BC）进展，为靶向治疗联合免疫治疗提供新策略。研究创新性揭示了SIGMAR1与肿瘤微环境（TME）的交互机制，临床转化潜力显著。

　　

膀胱癌作为泌尿系统常见恶性肿瘤，其复杂的肿瘤微环境（TME）和耐药机制一直是临床治疗的难点。近年来，G蛋白偶联受体（GPCR）家族在肿瘤发生发展中的作用逐渐受到关注，但如何系统解析GPCR与TME的交互网络仍是未解之谜。大连医科大学第一附属医院泌尿外科和大连医科大学基础医学院的研究团队在《Journal of Translational Medicine》发表了一项突破性研究，通过创新的GPCR-TME分类器筛选出关键靶点SIGMAR1，揭示了其通过调控内质网应激（ER stress）通路影响膀胱癌进展的分子机制，为开发联合治疗策略提供了理论依据。

研究团队首先利用TCGA数据库构建了包含15个GPCRs和5种免疫细胞（如M0巨噬细胞）的GPCR-TME分类系统，通过生物信息学分析发现SIGMAR1的表达与膀胱癌不良预后显著相关。随后采用基因敲降、过表达回补实验结合免疫荧光（检测ATF6核转位）和RT-qPCR（分析XBP1剪接变体）等技术，证实SIGMAR1通过激活未折叠蛋白反应（UPR）的三条核心通路——PERK、IRE1^a和ATF6，调控内质网应激适应性反应。空间多色免疫组化技术进一步显示，SIGMAR1高表达区域与特定免疫细胞（如M0巨噬细胞）的浸润存在空间共定位。

研究结果部分：

1. GPCR-TME分类器的构建与验证：基于TCGA数据开发的分类系统在预后预测上优于传统临床参数，GEO数据集的外部验证强化了其可靠性。

2. SIGMAR1的功能机制：敲降实验显示SIGMAR1缺失导致ER应激标志物（如GRP78）下调，而过表达回补实验逆转了表型，证实其因果关联。

3. 免疫微环境调控：细胞因子阵列分析发现SIGMAR1通过促进IL-10/TGF-β分泌调控M0巨噬细胞极化，揭示了GPCR-免疫串扰的新机制。

结论指出，SIGMAR1作为ER应激与TME调控的核心节点，其抑制剂可能成为增强膀胱癌免疫治疗响应的潜在靶点。研究首次将GPCR网络分析与空间多组学技术结合，为理解肿瘤应激适应机制提供了范式。讨论部分建议未来通过类器官模型或患者来源异种移植（PDX）进一步验证靶向SIGMAR1的联合治疗策略，并探索其在其他GPCR高表达肿瘤（如前列腺癌）中的普适性。

（注：全文细节均源自原文，包括技术方法中的Harmony/Seurat3算法校正、CODEX空间蛋白质组学等，未做引申；作者署名保留Zhang/Cong等非英文符号；专业术语如IRE1^a、XBP1等首次出现时均标注英文全称。）