综述：重新定义磷酸果糖激酶-1：通过多维调控网络协调癌症特征的多功能代谢枢纽

这篇综述系统阐述了PFK-1（磷酸果糖激酶-1）在肿瘤中的多维调控机制，突破其传统糖酵解限速酶认知，揭示其通过亚型特异性调控（PFKP/PFKL/PFKM）、表观遗传重塑（如m6A修饰）、翻译后修饰（如Y64磷酸化）及亚细胞定位动态变化（核内转录调控/线粒体脂代谢）等机制，整合代谢重编程与致癌信号通路（PI3K/AKT、Wnt/β-catenin），驱动肿瘤增殖、转移、免疫逃逸等恶性表型，为靶向PFK-1的精准治疗提供新视角。

　　

重新定义PFK-1的肿瘤生物学角色

磷酸果糖激酶-1（PFK-1）作为糖酵解核心限速酶，近年来其功能已超越经典代谢调控范畴，成为肿瘤恶性进展的多维调控枢纽。三种组织特异性亚型——血小板型（PFKP）、肝脏型（PFKL）和肌肉型（PFKM）——通过动态表达重编程、翻译后修饰网络和亚细胞定位转换，协同塑造肿瘤的代谢可塑性。

分子调控网络的多元维度

在转录层面，PFK-1亚型受缺氧诱导因子HIF-1α和表观遗传机制（如m⁶A甲基化）精细调控。例如，肺癌中缺氧通过HIF-1α上调PFKP表达，而肝癌中YTHDF3通过识别PFKL mRNA的m⁶A位点增强其稳定性。翻译后修饰（PTMs）赋予PFK-1代谢-信号双重功能：GBM中AKT介导的PFKP Ser³⁸⁶磷酸化可抵抗泛素化降解，而OC中NOS1介导的PFKM Cys³⁵¹亚硝基化能稳定四聚体结构。

亚细胞定位的动态变化打破代谢酶仅存于胞质的传统认知。T-ALL中Cyclin D3/CDK6复合物磷酸化PFKP导致其核转位，与c-Myc协同激活CXCR4转录驱动转移；DCIS复发模型中，PFKL从核仁向质膜的动态迁移与代谢适应增强相关。

协调癌症标志性特征的核心机制

PFK-1通过多维度机制驱动肿瘤恶性表型：

• 增殖信号维持：PFKP在NSCLC中通过circLDLRAD3/miR-497-5p轴促进糖酵解，而PFKL在CRC通过TAp73转录激活维持增殖。

• 凋亡抵抗：PFKP通过NF-κB上调ABCC2介导肺癌顺铂耐药，PFKL在LSCC中增强糖酵解依赖的DNA修复。

• 血管生成：PFKP Y⁶⁴磷酸化通过AKT/HIF-1α轴激活VEGF信号，而PFKM乳酰化通过微环境重塑间接调控血管生成。

• 免疫逃逸：PFKP通过EGFR信号上调PD-L1促进GBM免疫抑制，PFKM则通过TLR5/AKT2通路诱导M1型巨噬细胞极化。

临床转化的挑战与机遇

PFK-1表达谱与癌症诊断预后显著相关：PFKP高表达与NSCLC不良预后相关，其启动子高甲基化可作为HCC早期诊断标志物。亚型特异性PTM网络（如PFKP S³⁸⁶磷酸化）为组织选择性治疗策略开发提供新靶点。当前瓶颈在于缺乏修饰位点特异性抑制剂，未来需结合空间多组学技术解析亚型动态互作网络，开发靶向PFK-1信号转导功能的精准干预手段。

这一系统性研究不仅重新确立了PFK-1在肿瘤代谢可塑性中的核心地位，更为克服癌症治疗耐药性提供了全新视角——通过靶向代谢酶的非经典功能实现"精准代谢干预"。