CD36通过HSF1-HSP90α轴调控压力超负荷心肌胰岛素抵抗的双重机制研究

本研究针对压力超负荷导致心肌胰岛素抵抗(IR)这一心衰早期标志事件，揭示了脂肪酸转运蛋白CD36通过抑制HSF1转录活性和竞争性解离HSP90α-InsR复合物的双重机制，改善胰岛素受体(InsR)膜定位并恢复代谢稳态的创新通路，为高血压相关心衰的代谢干预提供了新靶点。

　　

心脏在持续承受高血压等压力超负荷时，会引发一系列代谢紊乱——其中最令人警惕的是心肌细胞对胰岛素信号的"迟钝"反应。这种被称为心肌胰岛素抵抗(IR)的现象，往往在心脏结构出现明显损伤前就已悄然发生，成为推动心衰进展的"隐形推手"。尽管科学家们早已发现脂肪酸转运蛋白CD36在全身胰岛素敏感性调控中扮演复杂角色，但这个"代谢守门人"在压力超负荷心肌中的具体作用机制始终笼罩着迷雾。

华中科技大学同济医学院附属同济医院的研究团队在《Journal of Translational Medicine》发表的研究，如同拨开迷雾的探照灯，首次揭示了CD36通过HSF1-HSP90α轴改善心肌胰岛素抵抗的双重分子开关。这项研究不仅解释了临床观察中扩张型心肌病(DCM)患者心肌CD36表达与胰岛素信号同步衰减的现象，更通过精巧的分子对接实验，捕捉到CD36以-232.61 kcal/mol的结合能"抢走"HSP90α的精彩瞬间，为代谢性心肌病治疗提供了全新视角。

研究人员采用多维度技术体系展开攻关：通过横主动脉缩窄(TAC)小鼠模型模拟临床压力超负荷；利用rAAV9-cTNT-CD36实现心肌特异性CD36过表达；结合¹⁸F-FDG PET/CT和2-NBDG荧光探针定量葡萄糖摄取；采用免疫共沉淀(Co-IP)与液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)解析蛋白互作网络；借助分子对接预测CD36-HSP90α-InsR三元复合物空间构象。特别值得注意的是，团队同时收集了临床DCM患者心肌标本与创伤死亡者的对照样本，为发现提供了扎实的临床佐证。

CD36缺失与胰岛素抵抗共现

在DCM患者心肌、TAC小鼠心脏和机械拉伸的AC16心肌细胞中，免疫荧光和免疫印迹均显示CD36蛋白水平下降40-50%，同时伴随InsR(Y¹¹⁵⁸)和Akt(S⁴⁷³)磷酸化程度显著降低。这种"一损俱损"的共现模式暗示CD36可能是维持心肌胰岛素敏感性的关键元件。

CD36过表达的代谢拯救

通过rAAV9载体使心肌CD36表达提升50%后，TAC小鼠表现出戏剧性转变：心肌葡萄糖摄取增加40%，胰岛素刺激的2-NBDG内吞增强，伴随InsR/Akt磷酸化水平回升38-50%。这些数据在Ad-CD36感染的拉伸心肌细胞中得到完美复现，证实CD36改善胰岛素信号具有跨模型一致性。

心脏重构的同步改善

CD36过表达组小鼠左室射血分数(LVEF)提升，心肌细胞横截面积(CSA)缩小，纤维化面积(MFA)和血管周围纤维化(PVF)减少。分子水平上，心肌肥厚标志物ANP/BNP表达显著下调，显示CD36同时具备抗肥大和抗纤维化的多效性保护作用。

HSP90α的枢纽地位

IP-MS/MS技术锁定HSP90α（而非HSP90β）是CD36调控InsR复合物的关键节点。当使用4-羟基他莫昔芬激活HSP90α后，CD36带来的代谢改善被完全抵消：葡萄糖摄取回落，InsR/Akt磷酸化减弱，心功能参数恶化，证实HSP90α是CD36作用的下游执行者。

双重作用机制揭秘

研究揭示CD36通过两个协同途径重塑胰岛素信号：(1)抑制热休克转录因子HSF1磷酸化，降低HSP90α转录合成；(2)以更高亲和力竞争性结合HSP90α，促使InsR从胞内"滞留"状态释放至膜表面。蛋白对接显示CD36-HSP90α结合能(-232.61 kcal/mol)显著优于InsR-HSP90α(-217.92 kcal/mol)，从结构生物学角度解释了竞争性抑制的分子基础。

这项研究的意义不仅在于阐明了CD36-HSF1-HSP90α-InsR这条先前未知的代谢调控轴，更在于提出了"代谢-机械应力"交叉对话的新范式。Shu Hongyang等研究者证明，在压力超负荷背景下，CD36扮演着"代谢缓冲器"的角色——它既能感知机械应力导致的代谢危机，又能通过双重分子机制重建胰岛素信号 fidelity。这种机制为开发针对高血压性心肌病的新型治疗策略提供了精确靶点，特别是对于尚未出现明显结构改变的心功能代偿期患者，早期干预CD36-HSP90α轴或可阻断心衰进展的恶性循环。

值得注意的是，该研究也留下若干待解之谜：CD36抑制HSF1磷酸化的上游信号是否涉及机械应力敏感激酶？CD36-HSP90α相互作用是否影响其他应激应答通路？这些问题的解答将有助于我们更全面理解心肌代谢重塑的全局调控网络。