结肠癌与直肠癌的分子分型差异：基于基因组与转录组学的整合分析揭示其独特致癌途径

本研究针对结肠癌(CC)与直肠癌(RC)长期被混为一谈的临床困境，通过整合TCGA数据库的基因组与转录组数据，系统比较了两者在拷贝数变异(CNAs)、驱动基因突变和转录调控网络的差异。研究发现CC和RC分别存在43%和10.5%的位点特异性染色体改变，并鉴定出ACVR1B/SETD1A（CC特异性）和C4BPA/EHD1（RC特异性）等新型驱动基因。转录组分析进一步揭示RC可划分为两个具有显著生存差异的分子亚型（Cluster 1/2），并构建了包含C2CD4B/HSPD1P1等9个基因的预后模型。该研究为结直肠癌的精准分型治疗提供了分子基础，发表于《Journal of Translational Medicine》。

在临床实践中，结肠癌和直肠癌常被统称为结直肠癌(CRC)并按相同方案治疗，但越来越多的证据表明两者在流行病学特征、治疗反应和预后方面存在显著差异。这种差异可能源于胚胎起源和解剖位置的不同——直肠源自后肠而结肠源自中肠，但具体的分子机制一直未被系统阐明。更关键的是，现行治疗方案对直肠癌患者的局部复发率（显著高于结肠癌）和远处转移模式（结肠癌多肝转移，直肠癌多肺转移）缺乏针对性策略。

为解决这一难题，意大利卡坦扎罗马格纳格雷西亚大学(University "Magna Graecia" of Catanzaro)的研究团队对TCGA数据库中556例肿瘤样本（406例CC和150例RC）进行了多组学整合分析。通过比较基因组拷贝数变异、驱动基因突变谱和转录调控网络，首次在分子层面证实结肠癌与直肠癌遵循不同的致癌途径。该研究成果发表于《Journal of Translational Medicine》，为CRC的精准分型治疗提供了理论依据。

研究采用TCGA Level 3拷贝数数据鉴定CNAs，通过DriverDBv4数据库和PRODIGY算法预测驱动基因，利用edgeR进行差异表达分析，并应用CMScaller进行分子分型。生存分析采用Kaplan-Meier法和Cox回归模型，所有统计检验均通过FDR校正。

拷贝数变异分析

研究发现CC和RC存在显著不同的CNAs模式：43%的局灶性CNAs和77%的大规模CNAs为CC特有，而RC特有变异仅占10.5%和57%。关键差异包括CC特异性缺失10q23.31（含PTEN基因）和扩增12p13.33（含TEAD4），以及RC特异性扩增13q12.2（含CDX2）。这些变异导致PI3K信号通路（CC）和肠上皮分化（RC）的差异激活。

驱动基因突变谱

CC表现出更高的肿瘤突变负荷（0.51 vs 0.28 muts/Mb），且存在显著的突变谱差异：PIK3CA（31.5% vs 14.6%）、BRAF（14.3% vs 3.3%）和DNAH1（12.8% vs 2.6%）在CC更常见，而TP53（55% vs 73%）和NRAS（4.7% vs 10%）在RC更频发。通过驱动基因预测发现ACVR1B/LTBP4/SETD1A为CC特异性驱动基因，而C4BPA/EHD1为RC特异性驱动基因。

转录组特征

56%的CC差异表达基因(DEGs)和33%的RC DEGs具有位点特异性。RC可进一步分为两个转录亚型：Cluster 1（KRAS/PIK3CA高频突变）和Cluster 2（富集CMS4间质型）。生存分析鉴定出C2CD4B/HSPD1P1等9个基因组成的RC特异性预后标志物，其中多基因上调与不良预后显著相关（p=0.0005）。

伪基因表达

CC中25%的DEGs为伪基因（如PTTG3P），显著高于RC的10%，且更多具有活跃染色质状态（653 vs 108个），提示CC存在独特的转录调控异常机制。

这项研究首次通过系统生物学方法证实结肠癌和直肠癌在基因组和转录组层面存在本质差异。不仅揭示了ACVR1B等新型驱动基因的临床价值，更重要的是建立了RC的分子分型体系（Cluster 1/2）和预后模型。研究结果对临床实践具有双重指导意义：一方面解释了为何直肠癌对现有治疗方案反应较差（如抗EGFR治疗），另一方面为开发位点特异性靶向药物（如针对RC的GPCR抑制剂）提供了理论依据。未来研究需在独立队列中验证这些分子标志物，并探索其在液体活检中的应用潜力。