缺氧条件下USP3通过去泛素化稳定MIC19促进非小细胞肺癌进展的分子机制

研究人员针对非小细胞肺癌(NSCLC)中缺氧微环境导致线粒体功能异常的难题，揭示了HIF-1α/USP3/MIC19调控轴的作用机制。研究发现USP3通过K48位去泛素化稳定线粒体嵴组织蛋白MIC19，促进肿瘤细胞增殖侵袭，为NSCLC靶向治疗提供了新策略。

　　

在实体瘤常见的缺氧微环境中，作为细胞氧化呼吸核心场所的线粒体首当其冲受到影响。这项研究聚焦线粒体接触位点和嵴组织系统(MICOS)的核心组分——线粒体嵴组织蛋白19(MIC19)，揭示了其在非小细胞肺癌(NSCLC)中的关键作用。

研究发现，MIC19在NSCLC中表达显著升高，与疾病分期进展和不良预后密切相关。体外实验证实，MIC19能显著增强A549和PC9细胞的增殖侵袭能力，是维持线粒体功能的关键分子。更有趣的是，在缺氧条件下，去泛素化酶USP3通过特异性清除MIC19蛋白K48位连接的泛素链，有效阻止其被蛋白酶体降解，从而稳定MIC19蛋白水平。

分子机制研究表明，缺氧诱导因子HIF-1α会结合USP3启动子区域促进其转录，进而形成HIF-1α→USP3→MIC19的级联调控通路。动物实验进一步验证，敲低MIC19可显著抑制裸鼠移植瘤生长。这些发现不仅阐明了肿瘤细胞适应缺氧微环境的新机制，更为NSCLC的精准治疗提供了潜在靶点——针对USP3/MIC19通路的抑制剂或将成为突破现有治疗瓶颈的新选择。