中性粒细胞-淋巴细胞比值（NLR）作为JAK2V617F抑制和真性红细胞增多症无事件生存的替代标志物：三项大型临床试验的整合分析

本研究通过分析ECLAP、Low-PV和PROUD-PV/CONTINUATION-PV三项临床试验数据，首次揭示中性粒细胞-淋巴细胞比值（NLR）可作为真性红细胞增多症（PV）治疗反应的动态标志物。研究发现Ropeginterferon alfa-2b（Ropeg）较羟基脲（HU）能更显著降低NLR，且NLR下降与JAK2V617F等位基因负荷（VAF）减少及无事件生存改善显著相关（p<0.01），为PV的精准监测提供新策略。

　　

在血液系统肿瘤领域，真性红细胞增多症（Polycythemia Vera, PV）因其独特的炎症驱动机制备受关注。这种由JAK2^V617F突变主导的骨髓增殖性肿瘤，超过95%的患者存在慢性系统性炎症，导致白细胞异常活化、血栓形成甚至疾病进展。尽管现有疗法如羟基脲（HU）和放血治疗（PHL）能控制血细胞计数，但对其免疫调节作用的认识仍存在巨大空白。更棘手的是，临床缺乏能动态反映治疗反应和预后的生物标志物——这一问题直接影响了PV患者的精准管理。

来自意大利Fondazione per la Ricerca Ospedale di Bergamo ETS的Tiziano Barbui团队联合国际研究者，在《Blood Cancer Journal》发表了一项突破性研究。他们创新性地将中性粒细胞-淋巴细胞比值（Neutrophil-to-Lymphocyte Ratio, NLR）——这一在心血管疾病和癌症中广泛验证的炎症标志物——引入PV领域。通过整合ECLAP、Low-PV和PROUD-PV/CONTINUATION-PV三项最大规模PV临床试验的404例患者数据，研究团队首次证实：NLR不仅是治疗反应的敏感指标，更与JAK2^V617F等位基因负荷（Variant Allele Frequency, VAF）抑制及无事件生存（Event-Free Survival, EFS）显著相关。

研究采用多中心临床数据整合分析技术，关键方法包括：1）倾向评分匹配（Propensity Score Matching）平衡ECLAP队列中HU与PHL组的基线特征；2）线性混合效应模型（Linear Mixed-Effects Models）纵向分析WBC、NLR等指标动态变化；3）多变量Cox回归（Multivariable Cox Regression）评估NLR与血栓/死亡风险关联；4）联合模型（Joint Modeling）同步分析生物标志物轨迹与临床结局。所有数据均来自严格控制的临床试验队列，其中PROUD-PV/CONTINUATION-PV为随机对照试验。

研究结果

ECLAP队列：HU治疗的局限性

通过分析404例匹配患者，研究发现HU虽能降低白细胞（WBC）和绝对中性粒细胞计数（ANC），但淋巴细胞（ALC）同步下降导致NLR改善不显著（p=0.11）。

更关键的是，持续高NLR（≥3.3）患者血栓风险增加2.26倍（p=0.013），死亡风险升高3.59倍（p=0.008），提示HU无法有效纠正炎症失衡。

Low-PV研究：Ropeg的免疫调节优势

在126例低危PV患者中，Ropeg表现出独特作用机制：选择性抑制ANC而非淋巴细胞，使基线NLR≥3.3患者NLR降低36.3%（p<0.001）。

这种效应与JAK2^V617F VAF下降显著相关（r=0.45, p=0.002），为NLR作为分子反应替代标志物提供证据。

PROUD-PV/CONTINUATION-PV：Ropeg vs HU的头对头比较

60个月随访数据显示，Ropeg在基线NLR≥4.3患者中NLR降幅达56.5%，显著优于HU的33.6%（p=0.019）。

更重要的是，NLR下降＞50%的患者JAK2^V617F VAF减少59.3%，而无NLR改善者仅降低13.0%（p<0.001）。

最终，NLR正常化患者5年EFS显著优于持续高NLR者（HR=0.42, p=0.010）。

结论与意义

这项研究首次确立NLR在PV管理中的三重价值：1）动态反映Ropeg等治疗的免疫调节效果；2）替代JAK2^V617F VAF监测分子反应；3）预测血栓和生存结局。其临床意义深远：对于资源有限地区，NLR这一廉价、易得的指标可替代昂贵基因检测；而Ropeg通过选择性抑制中性粒细胞而非全面骨髓抑制，展现出优于HU的炎症调控能力，为PV治疗策略优化提供新依据。未来，NLR指导的个体化治疗可能成为PV管理的新标准。