新型多靶点化合物RA-058HM通过调控淀粉样斑块、突触功能及神经炎症改善阿尔茨海默病模型病理进程

来自某研究团队的研究人员针对阿尔茨海默病(AD)的淀粉样斑块沉积、突触功能障碍及神经炎症等核心病理特征，开发了新型化合物(S)-4-氨基-5,5-二氟-N′-甲基-N′-苯基戊烷酰肼盐酸盐(RA-058HM)。通过8周口服给药证实，该化合物能同步下调β-分泌酶(BACE1)和淀粉样前体蛋白(APP)水平、抑制NLRP3炎症小体激活、恢复线粒体动力，显著改善5xFAD小鼠的认知功能与突触传递，为AD的多靶点治疗策略提供了突破性候选分子。

　　

这项突破性研究揭示，新型化合物RA-058HM在5xFAD阿尔茨海默病(AD)模型中展现出多重治疗潜力。该手性分子通过口服给药八周后，不仅显著降低海马区β-分泌酶(BACE1)活性和淀粉样前体蛋白(APP)代谢产物，更通过硫黄素S染色证实减少了淀粉样斑块负荷。令人振奋的是，该化合物在不改变突触后密度蛋白95(PSD95)和突触素(synaptophysin)表达水平的情况下，竟使受损的突触传递功能恢复至接近正常水平。

分子机制研究表明，RA-058HM能同时调控三大关键病理通路：一方面抑制淀粉样蛋白生成级联反应，另一方面显著下调NLRP3炎症小体、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和胶质纤维酸性蛋白(GFAP)等神经炎症标志物。更令人惊讶的是，活体成像显示该化合物还能恢复海马神经元中线粒体的动态运输，暗示其对细胞能量代谢的调节作用。行为学实验数据完美呼应了这些发现——经过治疗的5xFAD小鼠在空间导航和物体识别测试中表现出接近野生型的认知水平。

这项研究首次证明，单个小分子化合物可同步干预AD的淀粉样蛋白沉积、突触功能障碍、神经炎症和线粒体异常这四大核心病理环节。RA-058HM展现的多靶点协同作用机制，为开发能真正改变疾病进程的AD治疗策略提供了革命性的候选分子框架。