RNA靶向线粒体SHMT2抑制癌症增殖：基于核糖调控机制的新型代谢干预策略

本研究针对缺乏选择性抑制剂的线粒体丝氨酸羟甲基转移酶2(SHMT2)，创新性地利用其mRNA 5'UTR2序列的核糖调控(riboregulation)特性，开发出首个可靶向线粒体的RNA抑制剂。通过设计含线粒体导入信号(mUTR2)的RNA分子，研究人员成功抑制SHMT2介导的丝氨酸-甘氨酸转化(IC50=4.4±0.2 nM)，在肺癌异种移植模型中显著抑制肿瘤生长，为代谢酶靶向治疗提供了新范式。

　　

癌症治疗面临的关键挑战是如何精准靶向调控肿瘤代谢的关键酶。线粒体丝氨酸羟甲基转移酶2(SHMT2)作为一碳代谢(One-Carbon Metabolism, OCM)的核心酶，通过催化丝氨酸-甘氨酸转化支撑肿瘤细胞的核苷酸合成和氧化还原平衡，但其缺乏特异性抑制剂且线粒体靶向给药困难。意大利罗马大学等机构的研究团队在《Cell Death Discovery》发表突破性研究，利用SHMT2天然mRNA调控元件UTR2开发出线粒体靶向RNA抑制剂，为代谢干预提供了新策略。

研究采用电泳迁移变动实验(EMSA)、放射性同位素活性检测、线粒体分离qPCR等技术，结合肺癌细胞模型和免疫缺陷鼠异种移植实验。通过TCGA数据库分析证实SHMT2在肺腺癌(LUAD)中异常高表达(p=6.5×10^-84)，随后发现UTR2 RNA能特异性抑制SHMT2丝氨酸裂解活性(IC₅₀较SHMT1提高2.3倍)。关键创新是设计含MRP RNA线粒体导入信号的mUTR2，通过PNPASE途径实现RNA的线粒体递送。

SHMT2在肺腺癌中上调

TCGA数据分析显示SHMT2在LUAD组织表达量较正常组织提升1.34倍(log2)，证实其作为治疗靶点的潜力。

RNA介导的SHMT2抑制

EMSA测定SHMT2与UTR2结合KD=0.56±0.05μM，晶体结构显示K281/R284是RNA结合关键位点。突变体K281S-R284S的IC₅₀升高15倍至66.4±3.3 nM，证实调控特异性。

线粒体靶向RNA设计

含MRP信号序列的mUTR2在A549/H1299细胞线粒体的富集量较胞质版本(cUTR2)提高3倍，导致细胞活力下降60% vs 30%，凋亡率提升至30%。

体内验证

在H1299异种移植模型中，mUTR2使肿瘤体积缩小至对照组的1/4，显著优于cUTR2组，首次实现RNA在活体水平的线粒体功能调控。

该研究开创性地将核糖调控机制转化为治疗手段，突破线粒体RNA递送障碍。通过利用代谢酶的天然RNA结合特性，为难以靶向的蛋白提供"以RNA制酶"的新思路，不仅为SHMT2高表达肿瘤提供精准治疗方案，更为RNA疗法拓展了非核酸相互作用的新维度。研究揭示的K281/R284调控位点可为小分子抑制剂设计提供结构基础，而线粒体靶向策略可延伸至其他RNA结合代谢酶，如参与神经退行性疾病的线粒体蛋白。这种整合基础发现与治疗创新的研究范式，为代谢疾病干预开辟了全新途径。