性别差异在感染性心内膜炎小鼠模型中的免疫机制解析

本研究针对感染性心心内膜炎(IE)的性别差异问题，通过建立C57BL6小鼠主动脉瓣损伤模型联合金黄色葡萄球菌(S. aureus)感染，发现雄性小鼠呈现更高细菌负荷（血培养11.69±1.55 CFU vs 雌性10.29±1.34 CFU）和更严重的瓣膜病变，而雌性通过早期CD68+/CD206+巨噬细胞浸润实现更有效病原清除，为临床IE性别差异提供了免疫学解释。

　　

感染性心内膜炎(IE)作为全球致死率第四的感染性疾病，近年来死亡率持续攀升，其中男性患者占比显著高于女性，但背后的生物学机制始终成谜。更耐人寻味的是，当校正年龄、人工瓣膜等变量后，女性患者住院死亡率反而更高——这种矛盾的流行病学特征，究竟源于医疗干预差异，还是根植于两性免疫应答的本质区别？德国波恩大学医学中心Benedikt Bartsch团队在《Basic Research in Cardiology》发表的研究，通过创新性动物模型揭开了这一谜题的关键一角。

研究人员开发了超声引导下主动脉瓣导丝损伤联合静脉注射金黄色葡萄球菌的IE小鼠模型，该模型成功复制了人类IE的核心特征。采用血培养定量、瓣膜组织Gram染色、流式细胞术分析免疫细胞亚群、Luminex多重细胞因子检测等技术，结合系列超声心动图评估心功能变化，系统比较了两性在IE进程中的差异。

细菌负荷与心脏损伤

雄性小鼠展现出更严重的全身感染，血培养菌落数较雌性高13.6%（p=0.03），瓣膜细菌负荷高14.1%（p=0.004）。超声显示雄性瓣膜赘生物直径增加更显著，43%出现中重度主动脉瓣反流（雌性仅27%），左心室舒张末期容积扩大15.2%（p<0.01）。

免疫应答差异

尽管两性均出现早期中性粒细胞激增，但雄性血浆促炎因子水平持续偏高：IL-1β峰值浓度是雌性的2.3倍（p<0.001），IL-6高1.8倍（p<0.01）。雌性则表现出更早的瓣膜免疫细胞浸润，感染后第1天CD68⁺巨噬细胞密度即达雄性的1.7倍（p<0.05），CD206⁺（M2型巨噬细胞标记物）比例在第3天高出2.1倍（p<0.01）。

机制与意义

该研究首次揭示：雌性通过快速募集CD206⁺巨噬细胞和Ly6G⁺中性粒细胞形成局部免疫屏障，而雄性过度的全身炎症反应（IL-1α/β、TNF-α升高2-3倍）反而加剧组织损伤。这为临床观察到的性别差异提供了机制解释——女性优势在于早期组织定位免疫，而男性易发生"细胞因子风暴"。研究建立的改良IE模型（94%存活率）克服了传统败血症模型的局限性，为后续靶向干预研究奠定基础。

值得注意的是，该模型未能复现女性更高死亡率的现象，提示临床结局差异可能涉及医疗可及性等非生物学因素。团队特别指出，雄性小鼠表现出的主动脉峰值流速增加（+18.7%，p<0.05）为瓣膜狭窄的性别差异研究提供了新线索。这些发现不仅深化了对IE发病机制的理解，更为开发性别特异性治疗策略提供了理论依据。