综述：SGLT抑制剂与DPP-4抑制剂对糖尿病患者癌症风险的比较：系统评价与荟萃分析

（编辑推荐）本综述通过17项队列研究的荟萃分析揭示，钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）较二肽基肽酶-4抑制剂（DPP4i）显著降低2型糖尿病（T2DM）患者总体癌症风险（RR=0.77），尤其在肝（RR=0.76）、肺（RR=0.87）和前列腺癌（RR=0.75）中保护作用显著，为临床用药选择提供重要循证依据。

　　

引言

2型糖尿病（T2DM）全球患者达8.28亿，其与癌症风险的关联备受关注。高胰岛素血症、高血糖和慢性炎症构成致癌微环境，而不同降糖药物可能通过独特机制影响肿瘤发生。钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）与二肽基肽酶-4抑制剂（DPP4i）作为两类主流药物，其长期癌症风险差异尚存争议。本文通过系统分析17项队列研究（2017-2024年，样本量8,408-873,320），首次直接比较两类药物的致癌风险谱。

机制解析

SGLT2i的潜在抗癌机制

1. 代谢调控：通过抑制肾小管葡萄糖重吸收降低血糖，减少胰岛素水平，削弱胰岛素样生长因子-1（IGF-1）通路促增殖作用。

2. 氧化应激缓解：改善线粒体功能，降低活性氧（ROS）诱导的DNA损伤。

3. 体重控制：平均减重2-3kg，减轻肥胖相关慢性炎症。

DPP4i的争议性影响

DPP-4（CD26）作为多功能膜蛋白，其抑制可能通过以下途径产生双向作用：

• 免疫调节：改变T细胞活化和细胞因子分泌，理论上可能削弱肿瘤免疫监视。

• 血管生成：动物模型中显示可能促进血管内皮生长因子（VEGF）释放。

核心发现

总体癌症风险

随机效应模型显示SGLT2i组癌症发生率降低23%（RR=0.77，95%CI：0.70-0.84），但存在显著异质性（I²=81.6%）。漏斗图校正后效应量仍保持稳健（校正RR=0.737）。

器官特异性差异

1. 显著保护效应

   • 肝癌：风险降低24%（RR=0.76，I²=59.6%）

   • 肺癌：风险降低13%（RR=0.87，I²=0%）

   • 前列腺癌：风险降低25%（RR=0.75，I²=75.4%）

2. 趋势性保护

   • 结直肠癌（RR=0.80）和胃癌（RR=0.69）虽未达统计学显著性，但显示明确风险降低方向。

3. 中性结果

   膀胱癌（RR=0.79）、乳腺癌（RR=0.85）和胰腺癌（RR=0.85）风险无显著差异。

临床启示

1. 高风险人群优先选择：对于有肝癌家族史或代谢相关性脂肪肝病（MASLD）的T2DM患者，SGLT2i可能提供额外保护。

2. 长期监测必要性：现有研究随访期多≤5年，需延长观察以评估对慢致癌过程的影响。

3. 药物特异性差异：本分析未区分SGLT2i亚型（如恩格列净vs达格列净），未来需探索分子结构-效应关系。

局限与展望

1. 残留混杂：虽校正基线代谢参数，但未能完全控制饮食、运动等生活方式因素。

2. 诊断偏倚：各研究癌症确诊标准不一，尤其早期肿瘤可能存在漏诊。

3. 机制探索：需开展类器官实验验证SGLT2i直接抗肿瘤效应，如对Wnt/β-catenin通路的调控。

当前证据支持将SGLT2i作为T2DM合并癌症高风险患者的优选方案，但其器官特异性保护机制仍需通过设计随机对照试验（RCT）进一步验证。